Требования к результатам иммунотропной терапии

• Купирование клинических проявлений иммунного дисбаланса.

• Уменьшение частоты рецидивов заболевания.

• Нормализация или тенденция к нормализации исходно измененных показателей иммунитета..

Новым подходом к решению проблемы профилактики и лечения вирусных инфекций явилась разработка метода биорегулирующей терапии, учитывающей особенности развития заболевания и возможностей воздействия на ключевые звенья противовирусной защиты.

Метод основан на стимуляции факторов неспецифической защиты, в том числе, синтеза эндогенного интерферона, к которому чувствительны большинство возбудителей ОРВИ, стимуляции антиоксидантных механизмов, нейтрализующих токсичные продукты жизнедеятельности вирусов. Реализация этой идеи стала возможной в результате сочетанного применения трех известных фармакологических средств: дибазола, тимогена натрия и аскорбиной кислоты. В результате была создана лекарственная форма - цитоеир-З, включающая 50 мг аскорбиновой кислоты, 20 мг дибазола, 0.5 мг тимогена натрия. Все компоненты помещены в желатиновую капсулу. Изучая катам- нестический анамнез и исходы ОРВИ более чем у 500 больных, получавших цитовир-3, не выявлено ни одного случая пневмонии.

Лечебное действие препарата основано на фармакологических свойствах входящих в него ингредиентов. Бендазол является индуктором эндогенного интерферона и стимулятором макрофагального звена иммунитета. Тимоген - пептидный тимомиметик усиливает действие Бендазола, а также оказывает иммуномодулирующее действие на все звенья иммунитета. Аскорбиновая кислота нормализует работу митохондриального дыхательного комплекса и стимулирует систему неспецифической защиты. Сочетание указанных свойств создает эффект, значительно превосходящий сумму эффектов, ожидаемых при математическом сложении свойств всех компонентов.

Препарат выпускается в капсулах для перорального применения, а также в виде сиропа для детей. Курсы лечения и профилактики одинаковы: по 1 капсуле 3 раза в день натощак в течение 4-х дней. Препарат назначают взрослым и детям с 6 лет. Для детей более раннего возраста выпускается Цитовир-З для детей в сиропе. Профилактический и лечебный курс этой лекарственной формы также составляет 4 дня. Дозировка препарата зависит от возраста ребенка.

С лечебной целью препарат применяют с момента появления первых симптомов ОРВИ. Продолжительность заболевания, если оно вообще развивается, не превышает 48-96 часов. Типичная симптоматика отсутствует или имеет стертых! характер. В подавляющем большинстве случаев заболевание завершается без каких-либо осложнений. При отсроченном начале лечения (2 дня и далее с момента манифестации инфекции) препарат не сокращает продолжительность заболевания или выраженность респираторного синдрома, но существенно снижает риск развития осложнений.

Результаты двух эпидемиологических исследований, выполненных двойным слепым плацебо контролируемым методом показали, что расчетная эпидемиологическая эффективность курса профилактического применения Цитовира-3 составляет 75-80%.

Применение препарата в организованном коллективе, профессиональная деятельность которого связана с воздействием экстремальных физических и психологических факторов, позволила предотвратить вспышку респираторных инфекций. Уровень заболеваемости не превысил 10%, в то время как в группе, действовавшей в аналогичных условиях, но не получавшей Цитовир-З, заболеваемость в сопоставимый период времени превысила 50% от численности коллектива. Осложнения в виде острых бронхитов в основной группе выявлены в 5% случаев, в группе сравнения - у 30% заболевших. В основной группе не наблюдалось обострений герпетическохі инфекции, а в группе сравнения отмечено 6 случаев обострения простого герпеса (Смирнов В.С., 2008)к.

Таким образом, лекарственный препарат Цитовир-З является эффективным средством профилактхіки и лечения ОРВИ и гриппа.

По мнению академика РАМН Хаитова Р.М. (2003), основным критерием для назначения иммунотропных препаратов является клиническая картина заболевания, проявляющаяся инфекционно-воспалительным процессом, трудно поддающимся адекватному противоинфекционному лечению. К принципам применения иммуномодуляторов следует отнес-

* Смирнов В.С. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. СПб: ФАРМИндекс, 2008. 48.

ти раннєє их назначение, с первого дня приема этиотропного вещества. Основанием для назначения иммунотропного препарата является клиническая картина заболевания, не поддающегося адекватному анти- инфекционному лечению (это относится к препаратам, влияющим на фагоцитарное звено иммунитета, т.е. это препараты неспецифического действия).

Общие принципы применения иммуномодуляторов

• Иммуномодуляторы назначаются в комплексной терапии одновременно с другими лекарственными препаратами;

• Целесообразно раннее назначение иммуномодуляторов, с первого дня применения этиотропного средства;

• Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать без учета иммунного статуса пациента, поскольку основанием для назначения препарата является клиническая картина заболевания;

• Иммуномодуляторы применяются в режиме монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности, при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания;

• Изменение одного какого-либо параметра при иммунодиагности- ческом обследовании не является основанием для назначения иммунотропного препарата;

• Иммуномодуляторы целесообразно применять на фоне иммунологического мониторинга, который следует проводить вне зависимости, выявлены или нет изменения в иммунной системе.

Интерфероны - это важнейшая система естественного иммунитета, во многом определяет течение и исход вирусных инфекций. Интерфероны относятся к цитокинам, представляют собой группу биологически активных белков, синтезируемых клетками в процессе иммунной реакции в ответ на воздействие стимулирующих агентов.

На этапе вирусного инфицирования локально интерфероны обеспечивают внутриклеточную ингибицию репродукции вирусов; удаление инфицированного материала и защиту от возможного заражения, образованным интерфероном не инфицированных клеток. Функционирование системы интерферона представляется в виде цепной реакции, включающей индукцию (депрессия генов интерферона, транскрипция РНК), продукцию (синтез интерферонов альфа/бета/ гамма), действие (защита окружающих клеток вновь образованным интерфероном), эффекты (антивирусный, иммуномодулирующий, анти- туморогенный и др.).

Интерфероны являются важнейшими факторами естественного иммунитета, осуществляют распознавание и элиминацию чужеродной генетической информации. Прикрепляясь к клеточным рецепторам, интерферон индуцирует синтез вторичных мессенджеров, которые, в свою очередь, могут подавлять практически любой этап размножения вирусов (транскрипцию, трансляцию, сборку, выход ви- рионов потомства).

Из широкого списка интерферонов охарактеризуем наиболее часто применяемые в детской практике препараты - виферон, гриппферон, интрон А.

Интрон А - рекомбинантный интерферон альфа. При длительном его применении необходим контроль врача за кроветворением. Из побочных эффектов - отмечается гриппоподобный синдром, пан- цитопения, агранулоцитоз.

Виферон - рекомбинантный альфа-интерферон. Обладает выраженной противовирусной активностью и иммуномодулирующими свойствами. В составе интерферон-альфа 2, токоферол ацетат, аскорбиновая кислота, масло какао. Препарат применяют при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях. Препарат ингибирует репликацию вирусов. Нормализация иммунного статуса осуществляется в результате иммуномодулирующей активности рекомбинантного интерферона, входящего в состав препарата. Терапия вифероном уменьшает в 2-5 раз частоту ОРЗ, сокращает длительность острого периода заболевания, уменьшает выраженность клинических проявлений и частоту осложнений. На фоне дисбаланса ферментных систем организма и гиповитаминоза витамина Е усиленное перекисное окисление липидов выступает как регулятор энергетического резерва организма и физиологических функций интерферона. Усиление переписного окисления липидов обуславливает неэффективность иммуномодулирующих свойств интерферона. В связи с этим в состав препарата введены антиоксидантные препараты, усиливающие биологические эффекты интерферона.

Препарат особенно показан при хронических вирусных гепатитах в комбинированной терапии с циклофероном. Доза циклоферона 10 мг/кг массы тела, а доза виферона 3 млн МЕ/м2 поверхности тела по стандартной базовой схеме.

З.С. Макаровой с соавт. (2007) показана профилактическая эффективность применения виферона-мази. Препарат оказывает выраженное клиническое интерферониндуцирующее, иммуномодулирующее Действие, способствует нарастанию продукции гамма-интерферона, уменьшению циркуляции раннего интерферона, снижению заболеваемости ОРВИ, облегчению адаптационного синдрома в периоде привыкания к новым микросоциальным условиям. Наиболее выраженный эффект проявляется у детей раннего возраста.

Виферон положительно зарекомендовал себя при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных (ОРВИ, сепсис, пневмония, менингит, внутриутробные инфекции -хламидиоз, герпес,цитомегалия). Препарат эффективен при пневмонии хлами- дийной этиологии. Уменьшается длительность инфекционного токсикоза, наблюдается более быстрое разрешение патологического очага, препарат способствует снижению (-10 дней) длительности антибактериальной терапии и общей продолжительности заболевания.

Положительные результаты достигнуты при лечении пневмонии бактериальной этиологии у новорожденных (Володин Н.Н. с соавт.). У детей отмечено уменьшение продолжительности антибактериальной и инфузионной терапии, что приводило к назначению меньшего количества курсов антибактериальных препаратов, к сокращению длительности стояния центрального венозного катетера. Отмечена более быстрая нормализация показателей гемограммы. Препарат увеличивает содержание иммуноглобулина А в сыворотке крови, повышает способность клеток продуцировать гамма-интерферон, усиливает фагоцитарную реакцию нейтрофилов. При лечении вифероном менингитов различной этиологии у новорожденных детей цитоз в ликворе нормализовался на 2 недели раньше, чем у детей группы сравнения. Одновременно отмечено значительно меньшее количество гнойных и неврологических осложнений.

Необходимо отметить и успешное применение виферона в комплексной терапии перинатальной цитомегаловирусной инфекции в сочетании с вирусным гепатитом, поражением ЦНС, в виде гипертензиогидроце- фального синдрома, задержкой психомоторного развития, синдромом дыхательных нарушений, анемией. В 80% случаев наступало выздоровление с нормализацией клинико-лабораторных показателей и компенсацией неврологических нарушений, элиминацией маркеров репликации вирусов. Важным результатом терапии является нормализация психомоторного развития детей соответственно их возрасту. Сохранялись лишь резидуальные неврологические нарушения в виде задержки психомоторного развития и гидроцефального синдрома.

В последние годы, благодаря исследованиям Т.Г.Тареевой (1997-2006), виферон успешно и эффективно применяется в акушерской практике. На фоне применения препарата беременными женщинами с тяжелыми формами внутриутробной инфекции выявлено снижение колонизации родовых путей условно патогенными микроорганизмами, уменьшение обсемененности эндоцервикса хламидиями, уреоплазмами, генитальным герпесом. Противовирусный характер действия препарата состоит в сокращении длительности рецидивов и увеличении межрецедивных промежутков. Раннее начало виферонотерапии беременным женщинам с аутоиммунными процессами позволило отказаться от назначения глюкокортикоидов. Получен выраженный эффект в виде сокращения акушерских осложнений в 2-2.5 раза, общей частоты ОРВИ на 40%, тяжелых перинатальных осложнений, включая внутриутробную инфекцию. У новорожденных группы риска в раннем неонатальном периоде у получавших виферон происходило снижение в 2 раза числа врожденных инфекций, а частота перинатальной патологии неинфекционного характера снизилась до 13% с 25.2%.

В комплексном лечении гломерулонефрита, ассоциированного с герпесвирусной и цитомегаловирусной инфекциями, применение виферона позволило в 58% случаев получить ремиссию гломерулонефрита. В 88% случаев у больных гломерулонефритом в сочетании с вирусным гепатитом В позволило прервать реактивацию вируса гепатита Вив 86% случаев - вируса простого герпеса. При включении виферона в комплексную терапию пиелонефрита наблюдалось ускорение ликвидации симптомов интоксикации, бактериоурии.

Іриппферон - рекомбинантный альфа-2Ь интерферон. Обладает антивирусным, иммуномодулирующим, противовоспалительным и проти- вомикробным действием. Препарат предназначен для лечения и экстренной профилактики респираторных вирусных заболеваний различной этиологии (гриппа, птичьего гриппа, аденовирусных, энтеровирусных, коронавирусных, герпесвирусных, респираторно-синтициальных и др. инфекций). Гриппферон разрешен к применению во всех возрастных группах, включая детей с первых часов рождения и беременных женщин. Лечение препаратом при появлении самых первых признаков заболевания ведет к устранению или значительному ослаблению основных его симптомов (насморка, температуры, головной боли, гиперемии носоглотки и т.д.). В среднем, продолжительность болезни сокращается на 30-50%. В случае применения Гриппферона при заболеваниях средней и легкой степени тяжести дополнительное симптоматическое лечение не требуется. Прием Гриппферона также не предусматривает дополнительного использования индукторов интерферона, иммуномодуляторов и специфических противовирусных препаратов (за исключением острой токсической формы гриппа, когда совместное применение Гриппферона и ингибитора нейраминидазы может усилить терапевтический эффект). Препарат в 3-4 раза снижает риск развития осложнений: бронхиты, синуситы, пневмонии и т.д.

Капли в нос Гриппферон вводятся непосредственно в носовую полость и действуют целенаправленно там, где находятся возбудители инфекции, блокируя их размножение. Препарат хорошо распределяется по поверхности слизистой и длительно там сохраняется. Его полимерная основа стабилизирует молекулу интерферона, обеспечивая ей более плотный контакт с клетками слизистой. Гриппферон обладает абсорбирующим и подсушивающим действием, поэтому использование препарата не требует дополнительной сосудосуживающей терапии.

Для лечения Гриппферон рекомендуется применять при появлении первых признаков заболевания в течение пяти дней. Детям от 0 до 1 года по 1 капле в каждый носовой ход 5 раз в день(разовая доза 1000 ME, суточная доза 5000 ME). Детям от 1 до Злет по 2 капли в каждый носовой ход 3-4 раза в день (разовая доза 2000 ME, суточная доза 6000-8000 ME). В возрасте от 3 до 14 лет по 2 капли в каждый носовой ход 5-6 раз в день (разовая доза 2000 ME, суточная доза 8000-10000 ME).

Профилактическое действие Гриппферона отличается от действия вакцин, которые повышают иммунный статус организма путем выработки антител к определенному виду вируса(ов) в течение продолжительного времени. Препарат используется в качестве средства экстренной профилактики при опасности заболевания респираторной инфекцией (контакт с зараженным человеком, переохлаждение и т.д.). В отличие от химических препаратов вирусы не могут адаптироваться к действию Гриппферона, поэтому его можно применять однократно. При контакте с зараженным человеком однократный-двукратный прием препарата непосредственно после контакта в десятки раз снижает риск заболевания. Для экстренной профилактики Гриппферон рекомендуется закапывать в возрастной дозировке 2 раза в день в течение одного дня. При многократных контактах с больными людьми: один раз в день на протяжении всего контакта (при приеме в течение одной недели подряд рекомендуется сделать перерыв на 2-3 дня). При сезонном повышении заболеваемости препарат можно закапывать в возрастной дозировке утром 1раз в 2-3 дня.

Гриппферон обладает выраженным противоэпидемическим действием. Обусловлено это тем, что во время применения препарата значительно уменьшается количество респираторных вирусов, выделяемых при дыхании и чихании, в результате чего больной становится менее заразным - прерывается распространение инфекции. Заболеваемость в организованных детских коллективах, где применяется Гриппферон, снижается в 2,5-3,5 раза. Препарат также предупреждает возникновение вспышек ОРВИ в стационарах.

Побочные эффекты интерферонов

При применении препаратов интерферона возможны следующие побочные эффекты:

• гриппоподобный синдром;

• транзиторная гипо- и гипертензия, отечность, цианоз, аритмии;

• диспептические явления;

• кожные высыпания и зуд кожи, экзантема, сухость кожи, высыпания волос;

• повышение уровня печеночных ферментов, щелочной фосфатазы, билирубина;

• судорожный синдром, галлюцинации, депрессия, нарушение церебральных функций;

• расстройства периферической нервной системы, тремор, нейропатии, парестезии;

• протеинурия, альбуминурия, реже - повышение уровня мочевины .креатинина, мочевой кислоты в плазме крови.

Если интерфероны 1-го типа (альфа/бета) принимают непосредственное участие в защите от вирусов, то гамма-интерферон в иммунной системе занимает более высокое иерархическое положение, влияя на процессы клеточного иммунитета, как неспецифического, так и специфического, поэтому он и получил название «иммунный интерферон». Ген интерферона-гамма локализуется в 12 хромосоме и обнаружен в СД4+, СД8+ -лимфоцитах.

Интерферон-гамма имеет два основных рецептор-связываю- щих домена, локализованных в N- и С-концевых доменах цитокина. Противовирусная активность локализована на С-конце молекуле.

Активированный рецептор интерферон-гамма взаимодействует с транскрипционным регулятором STAT-1 двумя типами протеинкиназ, которые фосфорилируют фактор STAT-1, приводя его к димеризации, в такой форме он способен транспортироваться в клеточное ядро и связываться с регуляторными последовательностями генов, вовлеченных в клеточный ответ. Результатом активации этих генов является формирование клеточной защиты от вирусной инфекции, включением синтеза ИЛ-12, важнейшего партнера интерферон-гамма в противостоянии вирусным и бактериальным инфекциям. Под влиянием вируса происходит активация макрофагов и Т- хелперов, что запускает процесс синтеза интерферона-гамма. В свою очередь, активированный интерферон-гамма стимулирует выработку цитокинов для реализации противовирусного ответа.

Ингарон - отечественный гамма-интерферон. По результатам исследований, проведенных в НИИ гриппа РАМН, показано, что он прояв ляет выраженную противовирусную активность в отношении штаммов вируса гриппа, превосходит по активности классический противогриппозный препарат - ремантадин. Необходимо плдчеркнуть целесообразность комбинированного использования ингарона (гамма-интерферона) с интерфероном-альфа и индукторами интерферона, в частности, с циклофероном (Т.В. Сологуб).

В настоящее время широко используется ингарон при гриппе у детей старше 7 лет в виде капель в нос.

Индукторы интерферонов - препараты, «включающие» синтез собственного (эндогенного) интерферона. Представляют собой разнообразное по составу семейство природных и синтетических соединений. Индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном антивирусной активности (этиотропное действие) и вы раженным иммуномодулирующим эффектом. Индукторы интерферона, за исключением имиквимода (в России незарегистрирован), созданы отечественными учеными. Ниже представлена классификация индукторов интерферона.

Классификация индукторов интерферона Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Петров А.Ю., Коваленко АЛ. (2008)

Химическая природа Препарат

(коммерческое название)

А.СИНТЕТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ С ОСНОВНОЙ ИНТЕРФЕРОНИНДУКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Низкомолекулярные:

Флуореноны

Акриданоны

Олигопептиды

Производное имидазо (4,5-С)

квинолина

Амиксин

Циклоферон

Аллокин

Имиквимод (альдара)

Полимеры (дс-РНК) Полудан

Полигуацил

Б.ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ С ОСНОВНОЙ ИНТЕРФЕРОНИНДУКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

■---- Кагоцел

Мегосин

Полифенолы Саврац

Рагосин

Гозалидон

Полимеры (дс-РНК) Производные флавонидов и аминокислот Ридостин

Ларифан

Протефлазид

В.ИММУНОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ С ВТОРИЧНОЙ ИНТЕРФЕРОНИНДУКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ


bgcolor=white>Пироген ал Продигиозан
Т-миметики Тимоген Тактивин

Изопринозин (гропринозин) Иммунофан

Иммуномодуляторы бактериального происхождения - эубиотики Лактобактерин

Биоспорин

Вакциноподобные препараты Бронхомунал

Рибомунил

ИРС-19

Уроваксом

Липополисахариды
Производные нуклеиновых кислот Натрия нуклеинат
Препараты пурина и пиримидина Метилурацил

Пентоксил

Производные бензимидазола Производные индола Дибазол

Арбидол

Растительные

иммунокорректоры

Родиола розовая

Гекса л (экстракт эхинацеи)

Г. ПРЕПАРАТЫ ДРУГИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП С ВТОРИЧНОЙ ИНТЕРФЕРОНИНДУКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ


Метил ксантины Теофиллин

Эуфиллин

Дипиридамол (курантил) Кофеин

Производные изохинолина Папаверин Нош па
Производные бензофурана Кордарон
Производные хромена Интеркордин

Индукторы интерферона не обладают антигенностью, синтез эндо- генного интерферона сбалансирован, контролируется организмом, что предотвращает побочные эффекты. Однократное введение индуктора приводит к длительной циркуляции эндогенного интерферона (при введении циклоферона - до 72 часов, а при введении амиксина - 48 часов).

Ведущую роль в защите против респираторных вирусов играют интер- фероны 1-го и 2-го типа (ИФН-альфа/бета и ИФН - гамма). Неодинаковая способность индуцировать интерферон связана с особенностями иммунопатогенеза у детей. Изучая продукцию цитокинов, у детей в возрасте от 1- года до 7 лет, было отмечено, что продукция главного медиатора клеточной формы иммунного ответа - ИФН-гамма, в периоде выздоровления сопровождается его усиленной продукцией. Иммунный ответ детей при ОРВИ реализуется в четырех вариантах (Г.Ф. Железникова с соавт. 2007), различающихся выраженностью и динамикой неспецифической иммуномодуляции и уровнем продукции цитокинов (ИФН-альфа/бета и гамма, ИЛ-1 и ТНФ), специфического антителообразования. К периоду выздоровления отмечен прирост индукции ИФН-альфа/бета и гамма, соответственно, на +3.8 и +6.3 МЕ/мл, при снижении исходно повышенного синтеза цитокинов. Исходная чувствительность к респираторным вирусам больных иллюстрируется наибольшим числом часто болеющих ОРВИ детей: 55.6 и 66.7% в младшей и старшей группах, соответственно. В периоде реконва- лесценции отмечается усиление продукции интерферона-альфа/бета и ин- терферона-гамма в сыворотке крови до, соответственно, 6.9 и 13.4 МЕ/мл, т.е., показатель увеличения (сдвига) составил соответственно +2.8 и +15.9 МЕ/мл. Аналогичная тенденция отмечена при индукции ТНФ и ИЛ-1, оказывающих цитотоксическое действие на клетки, инфицированные вирусом, ингибируя при этом репродукцию вирусов.

В исследованиях, проведенных Е.Д. Дондурей с соавт. (2007) на фоне применения арбидола у детей старше 2-х лет, при терапии сочетанного поражения респираторного и желудочно-кишечного трактов показано, что включение арбидола оказывало положительное влияние на динамику интерферонового статуса, способствуя повышению функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Увеличивалась продукция ин- терферона-альфа и гамма. Уровень гамма-интерферона выше нормы в контрольной группе детей отмечен у 9-20% больных, а в группе получавших арбидол - у 16-40% детей.

Профессором Дриневским В.П. с соавт. (2006) изучена в плацебо- контрол ируемых исследованиях эффективность анаферона детского в комплексной терапии гриппа, респираторно-синтициальной вирусной инфекции и коронавирусной инфекции у детей. Содержание интерфе-

рона в начале заболевания у всех обследуемых детей было снижено при всех инфекциях. Введение препарата повышало эффективность процесса интерферонообразования (продукция ИФН-альфа увеличилась в 1.4 раза, ИФН-гамма - в 2 раза).

Профессор Малахов А.Б с соавт. (2007), также отмечает, что для профилактики ОРВИ у детей с атопическими заболеваниями, а также у часто болеющих детей, предпочтительнее применять индукторы интерферона, в частности, анаферон детский, поскольку при этом удается избежать дополнительной сенсибилизации, и сохранить контроль организма над синтезом сосбственного интерферона.

В рандомизированных исследованиях (В.А.Ревякина с соавт.) изучена профилактическая и лечебная эффективность анаферона по отношению к ОРВИ у детей в возрасте от 1 года 8 месяцев до 7 лет с атопическими заболеваниями (бронхиальная астма, атопический дерматит и аллергический ринит). Отмечено позитивное влияние препарата на систему интерферонов. Так, уровень индуцированной продукции интерферона - гамма вырос в 1,4 раза, а интерферона-альфа - в 1,3, в то время как в группе сравнения указанные показатели не менялись. Профилактический прием анаферона детского у пациентов с атопическими заболеваниями сокращает количество ОРВИ и гриппа в 2,2 раза, предупреждает повторную заболеваемость респираторными инфекциями и в 2-4 раза сокращает частоту обострений ОРВИ на фоне атопической патологии.

Профессором Кондратьевой Е.И. с соавт. (2007) показана способность анаферона детского влиять на уровень продукции интерферона-гамма у детей с бронхиальной астмой. Так, доля детей с исходно сниженными индуцированными показателями интеферона-гамма после профилактического курса анаферона детского снизилась в 3.5 раза (с 58.8 до 16.7%). Вместе с тем, доля детей с адекватным уровнем данного показателя возрасла в 1.9 раза.

В исследованиях Е.Н. Вершининой (2006) показаны отличия по уровню концентраций альфа-интерферона и гамма-интерферона в крови детей (в возрасте от 7 месяцев до 3-х лет), переносящих ОРВИ на фоне герпесвирусного инфицирования, от больных с респираторной инфекцией без герпесвирусного инфицирования. Так, у больных с герпесвирусным инфицированием уровень альфа-интерферона был ниже, чем в группе сравнения (без герпесвирусного инфицирования), у которых концентрация альфа-интерферона в остром периоде ОРВИ выше показателей нормы, а гамма-интерферон в группе герпесвирусинфицированных детей был повышен.

В работе Рамазановой З.К. (2007) проведено сравнение интерфероно- генеза и продукции цитокинов у детей с бронхиальной астмой и в группе Часто болеющих детей. У часто болеющих детей, не страдающих бронхиальной астмой, высокая продукция ИЛ-4 сопровождается высокой продукцией ИФН-гамма, в приступном периоде бронхиальной астмы дети имели сниженную продукцию ИФН-альфа и ИФН гамма, через 3 недели отмечено увеличение стимулированной продукции альфа-интерферона. У часто болеющих детей после очередного ОРВИ отмечено сочетание высокой продукции ИЛ-4 и интерферона-гамма, уровень последнего и в стадии ремиссии сохранялся высоким (отмечен рост продукции интер- феронов (ИФН у — в 1,4 раза и ИФН а — в 1,3 раза), в то время, как в группе сравнения указанные показатели не изменялись.

В исследованиях Минаевой Н.В. (2006) проведена оценка уровня цитокинов (ИЛ-1, ИФН-гамма, ИЛ-4) у 392 детей с аллергической патологией дошкольного возраста. Показано повышение концентрации уровня ИЛ-1 в 20 раз выше нормы, что отражает сочетание аллергического и инфекционного воспаления. Уровень интерферона гамма составил 58.8 [при колебаниях от 47.5 до 131.4; при норме до 25 пг/мл]. Установлена корреляционная связь средней силы между ИЛ-1 и ИФН-гамма (г=0.48). После проведения иммунореабилитационных мероприятий (циклофе- рону ацикловир) уровень ИФН-гамма снизился в 1.5 раз, составив 38.3 при уровне нормы до 25 пг/мл.

Москалевой Е.В. (2007) исследован уровень гамма-интерферона у детей старше 2-х лет при ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании. Показано увеличение его продукции на 33.17пг/мл, соответственно с 150.3 до 183.47 при одновременном снижении уровня ИЛ-4, под влиянием проводимой терапии (циклоферон+гриппозная инактивированная вакцина) с целью профилактики ОРВИ и оппортунистических инфекций, что указывает на активацию Thl ответа и является благоприятным фактором течения ВИЧ-инфекции.

И.В. Сарвилиной, на основе изучения протеомного профиля плазмы крови у часто болеющих детей, установлено увеличение активности ключевых компонентов Rho и Ras —сигнального пути (белок Ras-сисіемьі, семейство малых ГТФаз, регулирующих Rho-ГТФ-азную систему) при назначении циклоферона, указывая на эффективную работу интерферо- на-гамма, активирующего Rho-ГТФ-азную систему, отвечающую за противовирусное действие.

Сергеевой Н.В. (2004) при лечении острых кишечных инфекций вирусной этиологии с применением циклоферона у детей в возрасте от 0 до 7 лет показано, что в крови больных в острый период заболевания уровень а-ИФН колебался от 23 до 40 МЕ/мл. В среднем уровень а-ИФН составил 24,6±3,1 МЕ/мл, у-ИФН у больных выявлялся в значительно меньших концентрациях от 10 до 17 Ед/мл, в среднем 15,2+1,5 МЕ/мл. После лечения циклоферо-

ном уровень а-ИФН в крови составил 35,6±3,8 МЕ/мл. Уровень же гамма- ИФН был 20,2 Ед/мл. Очевидно, что низкие концентрации а- и гамма-ИФН приводят к необходимости дополнительной стимуляции этих цитокинов и их концентрации быстро возрастают при индуцировании циклофероном, который стимулирует синтез противоротавирусных антител, обеспечивая более быструю санацию кишечника от патогена.

Л.Г. Горячевой (2005) показано, что у детей, больных ХВГ в возрасте от 1 до 3 лет, независимо от этиологии гепатита, при любой степени цитолитическои активности выявлялся дефицит Т-клеток с фенотипом CD3+, CD4+, CD8+, повышенный синтез lgM, угнетение продукции цитокинов IE-8, IFN-a, сочетающееся с активацией синтеза провоспа- лительных цитокинов - IL-1(3 и TNFa, а также IL-4. В фазе умеренной активности регистрировалось повышение индекса CD4/CD8, за счет превалирования Т-клеток CD4+, повышенный синтез IgG, сниженная продукция IgA и инверсия индекса IFN-y/IL-4, обусловленная активацией продукции IL-4 и указывающая на наличие иммунного ответа типа Th2. Индукция IFN-a была высокой после курса интераля, хотя его уровень у больных ХВГ С был ниже (в среднем, вдвое), чем у больных ХВГ В. Положительный клинический эффект сопровождался активацией синтеза IFN-гамма и существенным сдвигом баланса цитокинов ТЫ/ТЪ2 в сторону ТЫ. Положительный эффект интераля можно прогнозировать по исходно высокому в крови TNF-a и IL-1{3, наряду с повышенными концентрациями IgM, IgG и IgE. Содержание IL-4 может быть значительно выше «нормы», а супрессия выработки IFN-y не должна быть чрезмерной. Циклоферон при хроническом вирусном гепатите В способствовал значительному снижению (в 4.1 раза) уровня TNF-альфа, повышению (в 7.1 раза) уровня интерферона-гамма (с 13.4 до 95 пг/мл), а также уровня интерферона-альфа в 20 раз, { с 2.4 до 48 пг/мл).

Клинический эффект от применения циклоферона наблюдается за счет выраженной продукции интерферон-гамма и ИЛ-1.

Удиловой Е.А. (2006) показано, что включение анаферона детского в терапию инфекционного мононуклеоза у детей от 3-х до 7 лет способствует увеличению числа CD 3+ лимфоцитов, продуцирующих интерферон-гамма, ИЛ-4, Более высокие значения СДЗ+/ИФН-гамма у детей, пролеченных анафероном, по сравнению с детьми, получавшими базовую терапию, свидетельствовуют о том, что применение анаферона детского обеспечивает развертывание иммунного ответа по ТЫ типу (преобладание клеточно-опосредованного иммунного ответа), предотвращает развитие бактериальных осложнений и формирование затяжного и хронического течения болезни.

В исследованиях, проведенных Коровиной Н.А9. изучалась экспрессия рецепторов к интерферону на иммунокомпетентных клетках. При нормальной экспрессии не изменяется чувствительность к препаратам интерферона, в то время как повышенная экспрессия (ЧБД) сопровождается снижением чувствительности к препаратам интерферона. Таким образом, далеко не у всех детей препараты интерферона могут быть эффективны.

В открытом контролируемом рандомизированном исследовании Н.А. Коровиной с соавт. (2003) проведено изучение клинико-иммунологической эффективности иммуномодулятора бактериального происхождения ИРС19 у 50 детей в возрасте 3,5-5 лет с рекуррентными респираторными заболеваниями. У 76,7-90% часто болеющих детей отмечены нарушения в системе интерферона, характеризующиеся снижением индуцированной продукции а- и гамма-интерферона при нормальном содержании интерферона в сыворотке крови. Значительное снижение синтеза а-интерферона отмечено у 20% и гамма-интерферона - у 43,3% часто болеющих детей. Применение ИРС19 приводило к нормализации индуцированной продукции альфа-интерферона у 66,7% детей с рекуррентными респираторными заболеваниями. Установлена умеренная эффективность неспецифических общеукрепляющих мероприятий при их планомерном и систематическом использовании у детей с частыми ОРЗ. Таким образом, отмечается индукция уровня альфа- интерферонов у детей в возрасте до 4-х лет, под воздействием как антигенного раздражителя (вирус), так и под воздействием лекарственных средств, включая и индукторы эндогенного интерферона, в. т.ч., и циклоферон.

Таким образом, представляется закономерным изучение действия индукторов интерферона 1 типа (к которым и относится циклоферон), целесообразность использования которых определяется их способностью к одновременной индукции интерферона 2 типа (гамма-интерферона).

Наиболее перспективным, безопасным в детской практике, является циклоферон (меглумина акридонацетат, метилглюкамин акриЬонацетат). Циклоферон адресно транспортируются в ядро и ядрышки, где происходит их накопление. При этом отмечается существенное увеличение времени пребывания препарата в клетках, что сильно повышает интерферон-про- дуцирующую активность акридонуксусной кислоты (О.И.Киселев с соавт., 2000; 2004.). Препарат широко изучен, показана его безопасность (на фармацевтическом рынке РФ и странах СНГ препарат находится 15 лет). Препарат вошел в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (распоряжение Правительства РФ №376-р от 29 марта 2007г.).

Охарактеризуем с позиций клинической эффективности низкомоле-

4 (Коровина Н. А. 7-8 октября 2003 года г. Киев Конгресс педиатров «Актуальные про блемы развития педиатрии на современном этапе»),

кулярный индуктор интерферона - метилглюкамина акридонацетат (циклоферон

ЦИКЛОФЕРОН Метилглюкамина акридонацетат

ch,n+h2 - сн2 - (СНОН)4 - сн2он

Основным достоинством циклоферона является его полифункциональ- ность - сочетание широкого спектра фармакологических эффектов, что позволяет рассматривать препарат в качестве средства и профилактики, и лечения больных со сниженным иммунитетом, пожилых, престарелых больных; больных с сопутствующей хронической соматической патологией, а также детей различных «групп риска».

• Циклоферон как индуктор интерферонов

Продукция интерферонов, под воздействием циклоферона in vivo, обусловлена наличием чувствительных клеточных систем, способных синтезировать интерферон в ответ на индуктор и возможностью клеток-продуцен- тов «встретиться» с индуктором. Взаимодействие клеток иммунной системы при индукции ИФН in vivo приводит к выделению клетками цитокинов, усиливая либо подавляя процесс их синтеза.

• Циклоферон как регулятор цитокинов

При действии различных вирусных агентов и циклоферона индуцируется целый каскад сигналов, которые задействуют «цитокиновую сеть» организма. Известно, что характер иммунного ответа зависит от доминирующего участия клонов CD4+ Thl- и 2-ого типа, которые различаются по продукции цитокинов при развитии иммунного ответа по клеточному или гуморальному типу. Активация Thl, продуцирующих ИФН-у, ИЛ-2 и ФНО-а ведет к стимуляции функции Т-лимфоцитов и макрофагов и развитию иммунного ответа по клеточному типу, который играет решающую роль в противовирусной защите.

Одним из важных направлений формирования полноценного иммун- [6] [7]

ного ответа является регуляция синтеза ИФН-у. Продукция ИФН-у ТЫ осуществляется благодаря стимуляции ИФН-у-индуцирующих цитокинов (ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-сх). ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-у, выступает в роли синергисга ИЛ-12 , лидируя в быстрой активации моноцит/макрофагальной системы посредством стимуляции ИФН-у, который стимулируется при действии циклоферона.

• Циклоферон как стимулятор образования дефект-интерферирующих вирусных частиц

Аномальные или дефектные формы вирусов обнаружены практически у всех инфекционных и онкогенных вирусов животных и человека; образуются в процессе внутриклеточного цикла развития вирусов и / или под действием различных экзогенных воздействий (химических, физических и биологических). В ряде случаев размножение вирусов подавляется дефектными частицами, которые известны как дефект-интерфери- рующие частицы (ДИ частицы). ДИ-частицы препятствуют нормальной репродукции вируса, что ведет к подавлению его цитоцидного действия. Накопление достаточного количества ДИ-частиц в инфицированном организме приводит к самоограничению инфекции, но при этом, дефектные частицы сохраняют цитокин- и интерферон (ИФН)-индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет.

Охарактеризуем клиническую эффективность циклоферона.

Исследованиями Шишкиной Т.А., Куприной Н.П., Кокоревой С.П., Семенченко Л.В. показан санирующий эффект в отношении условно-патогенной микрофлоры кишечника. Отмечена нормализация показателей клеточного иммунитета и концентрации иммуноглобулина А (при ком бинированном применении циклоферона и биовестин-лакто), показано увеличение числа детей, не болевших ОРВИ в течение 3-6 месяцев после приема препаратов, что способствует снижению повторных ОРВИ и их осложнений. И.Л.Высочиной показано снижение кратности (в 2.2 раза) и длительности острых эпизодов (на 2.7дня), уменьшение проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического и синдрома хронической усталости, осложненного течения заболевания, восстановление нормальной флоры слизистых оболочек носа и зева. В исследованиях И.В.Сарвилиной отмечено снижение частоты ОРВИ в 4.1 раза и уменьшение длительности обострения ОРЗ в 1.7 раз, а также частоты развития аллергии в 4.6 раза. В исследованиях М.Г. Романцова, Т.И. Гаращенко, Е.П.Сельковой показана эпидемиологическая эффективность циклоферона (индекс эффективности 2.9 при колебаниях от 2.4 до 3.4, при показателе защиты от 58.5 до 67.1%), отмечено снижение уровня заболеваемости в 2.9 раза. У больных ОРВИ, осложненной лакунарной ангиной, нормализация температуры (в первые 48 часов)

отмечена у 88% больных, против 24% пациентов, получавших антибиотики. О.Г.Шульдяковой, М.Г.Романцовым, А.А.Шульдяковым (2007) показано снижение заболеваемости в 2,4 -4,4 раза в организованных коллективах, как у детей, так и у подростков. При проведении курса циклоферона наблюдается смена структуры ОРВИ среди заболевших, увеличиваются легкие, уменына ются тяжелые и осложненные (в 4,3 и более раза) формы заболеваний.

Циклоферон в профилактических целях в период сезонного подъема ОРВИ позволяет корригировать иммунные дисфункции в клеточном, гуморальном звеньях иммунитета, факторах неспецифической резистентности, обеспечивая снижение заболеваемости. Использование таблеток циклоферона в лечебных целях при ОРВИ дает возможность существенно ускорить процесс выздоровления, увеличить число легких форм ОРЗ, практически полностью редуцировать тяжелые и осложненные формы и, тем самым, существенно повысить качество лечебного процесса. Использование циклоферона для экстренной профилактики ОРВИ в формирующихся организованных коллективах обосновано экономическим критерием «затраты-эффективность», в сравнении с использованием других противовирусных средств.

В.В.Ботвиньевой отмечено снижение в 1.4 раза обострений бронхи альной астмы ив 1.9 раз частоты ОРВИ у детей, больных бронхиальной астмой. В исследованиях М.В.Гаращенко общее число заболевших среди детей, получавших циклоферон (100 человек), составило 6%, у всех наблюдалось легкое течение ОРЗ, число пропущенных дней по болезни в пересчете на 1 ребенка составило 4.8 дня. Среди детей, не получавших средств неспецифической профилактики, уровень заболеваемости соста вил 58% (93 из 160), а уровень заболеваемости детей, получавших гриппол составил 19% (22 из 115). При применении циклоферона для профилактики ОРЗ и гриппа Е.И.Кондратьева отмечает снижение интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей. Показано, что препарат обладает цитопро- тективным действием на слизистую оболочку полости носа, снижает степень деструкции плоского и цилиндрического эпителия, повышает содержание лизоцима, увеличивает уровень s- IgA в слюне. При этом защитное действие препарата сохраняется в течение 6 месяцев. Циклоферон как средство экстренной неспецифической профилактики ОРЗ и гриппа в период неустойчивой эпидемической ситуации обеспечивает снижение частоты респираторных заболеваний и осложнений, сокращая длительность временной нетрудоспособности, связанной с уходом за детьми.

В.П. Тиминой показан выраженный клинический эффект при гриппе с включением виферона, наблюдалось ускорение купирования лихорадки

и преобладание критического снижения температуры, что можно объяснить противовирусным действием препарата. Осложнения наблюдались в 2.6 раза реже, чем в группе сравнения. Наблюдался протективный эффект в виде уменьшения частоты последующих ОРВИ в течение 3-6 месяцев. Разработана комбинированная схема профилактики гриппа у детей с нарушением иммунитета с применением вакцины «Ваксигрипп» и ви- ферона. Препарат назначают за 5 дней до вакцинации. Нестеровой И.В. разработана и успешно применяется программа лечения детей часто болеющих вирусно-бактериальными инфекциями респираторного тракта, ЛОР-органов, гриппа и ОРВИ. Установлена выраженная клинико-иммунологическая эффективность дифференцированной терапии вифероном малыми, средними и высокими дозами препарата с учетом тяжести клинического течения заболевания и наличия вторичного иммунного дисбаланса. В результате получен эффект в виде сокращения в 2-3 раза числа острых эпизодов, ускорен выход в ремиссию, сократилось число осложнений в 3.3 раза. Балашова Е.В. (2007) определила роль иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении пневмоний без определения возбудителя. Ею установлена необходимость использования иммунокорригирующих препаратов, но при выборе препарата между вифероном и циклофероном, предпочтение автором было отдано циклоферону.

Микоплазменная инфекция особенно актуальна в детском возрасте, в связи с возрастающим участием возбудителя микоплазмы пневмонии в развитии не только острых воспалительных процессов верхних и нижних дыхательных путей, но и в формировании рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания. Микоплазма пневмонии оказывает цитопатическое действие на клетки эпителия респираторного тракта, изменяя их метаболическую активность, нарушая эвакуаторную функцию. Кроме этого, возбудитель непосредственно воздействует на метаболизм и генетическую систему иммунокомпетентных клеток, нарушая их структуру и функции, что и определяет затяжное и/или рецидивирующее течение воспалительного процесса. Исследование Е.Е Королевой и В.П. Дриневского показало, что при включении циклоферона в терапию микоплазменной инфекции сокращается лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального симптома, бронхиальная обструкция (в среднем на 3-1.6 дней). Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона ( в 1.5-1.9 раз), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент у 67 -87% пациентов. Положительное воздействие препарата на функциональную активность иммунокомпетентных клеток осо-

бенно важно для часто и длительно болеющих детей, имеющих в анамнезе аллергопатологию.

В последние годы особое внимание привлекает роль инфекционных агентов, которые могут изменить характер иммунного ответа организма.

H. В. Минаевой изучены особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий, основанная на этиоиммунопато- генетических принципах, с применением циклоферона. Автор установила, что наиболее характерными нарушениями при сочетании инфекционного и аллергического синдромов являются дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета, высокая активность провоспалительных цитокинов, дизрегуля- ция интерфероногенеза, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов и бактериальной активности нейтрофилов у 70-88% больных. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией с синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижает уровень острой заболеваемости в 1.7 раза, уменьшает рецидивирование хронической герпесвирусной инфекции и долю детей с ЛОР-патологией в

I. 9-2.6 раза, нормализуя измененные показатели иммунитета. Детям с манифестацией герпесвирусной инфекции (вирус простого герпеса), риском активации или высокой активностью противовирусного иммунитета к ВПГ рекомендуется терапия ацикловиром и циклофероном. При отсутствии манифестных форм ВПГ-инфекции или высоких титров антител к ВПГ рекомендуется лечение только циклофероном, без ацикловира.

В последние годы в Российской Федерации, несмотря на снижение общей заболеваемости среди детей, наблюдается рост числа осложненных форм гриппа и ОРВИ. У детей раннего возраста нарушения иммунного реагирования обусловлены инфицированием вирусами простого герпеса (1 и 2 типы), цитомегаловирусом. Под наблюдением В.В. Ивановой, Е.Н. Вершининой находились дети с уточненной этиологией ОРВИ (грипп, па рагрипп, аденовирус, PC-вирус) с отягощенным преморбитным фоном. При обследовании детей частота выявления антител к герпесвирусам составила 77.4%. Применение циклоферона способствовало гладкому течению постинфекционного периода, предотвращало развитие осложненных форм инфекции. Применение циклоферона при неосложненных формах ОРВИ обеспечивало укорочение длительности периода интоксикации и лихорадки. При развитии у детей бронхолегочных осложнений эффективно применение циклоферона в комбинации с ликопидом, приводящее к сокращению продолжительности катарального синдрома. Циклоферон нормализует Т- клеточный иммунный ответ при неосложненном гриппе, а при ОРВИ циклоферон купирует общеинфекционный синдром. При пневмониях, ослож- нивших течение гриппа, циклоферон обеспечивает мобилизацию в кровь CD8-лимфоцитов и ЕК-клеток, мобилизация ЦТЛ сопровождается угнетением ответа Т-лимфоцитов и стимуляцией синтеза Ig М и Ig G.

Исследованиями Л.В. Говоровой, В.В. Ивановой показано, что при бронхолегочных осложнениях, у больных ОРВИ с низкой интенсивностью свободнорадикального окисления, применение циклоферона обеспечивает нормализацию АКТГ и кортизола, рост в 3 раза ТТГ. У детей с высокой интенсивностью свободнорадикального окисления (неосложненные ОРЗ) применение циклоферона приводит к нормализации уровня кортизола, поддержанию на границе нижней нормы концентраций ТТГ и Т . При бронхолегочных осложнениях на фоне высокой интенсивности СРО циклоферон нормализует уровень кортизона, активность АКТГ повышается в 2 раза, снижая в 3 раза уровень соматотропного гормона (СТГ). При этом циклоферон обеспечивает легкое течение заболевания без развития осложнений, быстрое купирование симптомов инфекции (лихорадки и интоксикации).

Вакцинация 28 часто болеющих детей с рецидивирующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей (Харит С.М., 2005-2006 гг.) была проведена дивакциной против кори и паротита (в возрасте 1,76±0,35 лет), с применением 12.5% раствора циклоферона [1-я группа, в дозе 10 мг/ кг массы 1 раз в 3 дня №5].Две инъекции до начала вакцинации и три - в поствакцинальном периоде. Ревакцинировано дивакциной против кори и паротита и 22 ребенка (6,2±0,58 лет) на фоне приема циклоферона (2-я группа). Препарат назначали по 300 мг (по 2 таблетки в день) длительность курса 10 дней со дня начала вакцинации. В поствакцинальном периоде у 2 (7.1%) детей из 1- группы отмечалось наслоение ОРЗ, осложненное пневмонией. Остальные 26 (92.8%) детей переносили вакцинацию бессимптомно, а течение поствакцинального процесса было гладким. Во 2-й группе ревакци- нированных детей 1 (9.1%) ребенок заболел ветряной оспой и 1 инфекционным мононуклеозом. У остальных 20 (90.1%) детей наблюдалось гладкое течение поствакцинального процесса. Таким образом, в 91.5% случаев течение поствакцинального периода было гладким. По данным исследований предыдущих лет, у детей с такими же изменениями в состоянии здоровья, при проведении коревой вакцинации, отмечалось наслоение интеркуррен- тных заболеваний более чем в 30 % случаев. При первичном введении вакцины у наблюдаемых детей 1-й группы, отмечался прирост антител к кори и паротиту с 14 дня от начала вакцинации, а выработка антител продолжалась в период от 45 до 60 дня после вакцинации. Без применения препарата прироста антител на этих же сроках у часто болеющих детей не происходит. При ревакцинации отмечен прирост (в 3-4 раза) титров антител к 45 дню.

По данным предыдущих исследований, проводимых нами, до 15% часто болеющих детей после ревакцинации остаются с низкими титрами антител. Иммунологические изменения были более выражены при применении таблетированной формы препарата. У часто болеющих детей, получавших циклоферон, увеличивалось число CD 16+ клеток, обеспечивая гладкое течение вакцинального процесса и CD25+ клеток, определяя интенсивность антителообразования при ревакцинации. При этом снижался уровень ЦИК и увеличивалось количество CD95+ клеток, т.е. подавлялись аутоиммунные механизмы, провокация которых после коревой вакцинации является причиной ряда тяжелых поствакцинальных осложнений. Таким образом, применение циклоферона способствовало гладкому течению вакцинального процесса и более эффективному антителообразованию, пролонгируя его и стимулируя синтез антител на высоких и средних цифрах. Таблетированная форма циклоферона стимулировала увеличение NK-клеток, активированных лимфоцитов и клеток с маркером CD95+, снижала уровень циркулирующих иммунных комплексов. Воздействие на ЦИК и CD95+лимфоциты, является основанием для включения в иммунизацию часто болеющих детей с аутоиммунной патологией. Э.Н. Симованьш с соавт. (2007) изучена роль смешанной инфекции в формировании группы детей с ОРВИ. Заболевание протекало в моноформе у 77.9% детей, в виде микст-инфекции с хламидиями и микоплазией у 22.1% детей. Клинические симптомы включали наличие интоксикационного синдрома, лимфопролиферативного (у 100%), церебрального (у 60.2%), гастроинтестинального (у 47.7%), кардиального (у 42%) и артралгического (у 31% больных) синдромов. Патология нижних отделов дыхательного тракта встречалась у 92% детей с наличием микст-ЭБ-инфек- ции. Авторы делают вывод, что наличие микст-инфекции приводит к более тяжелому течению заболевания, а включение в программу лечения виферо- на и изопринозира способствует снижению ОРВИ, быстрому исчезновению симптомов заболевания и модуляции иммунного ответа по Th-2 типу.

Эффективность биопарокса у детей с ОРВИ изучала К.А. Угнич с соавт. (2007). Препарат включен с целью профилактики бактериальной инфекции (хроническая носоглоточная инфекция) или признаки ее активности. К 5-му дню лечения авторы отмечают эффект препарата в виде уменьшения симптомов ринита и ринофарингита, а к 10 дню исчезали симптомы трахеита, бронхита и ларинготрахеита. Автор обращает внимание на противовоспалительное действие препарата, аргументируя его возможность применения в амбулаторных условиях.

Л.В.Феклисовой с соавт. (2007) при острых клинических проявлениях респираторных заболеваний в 40% случаев имелось лабораторное подтверждение наличия оппортунистических инфекций - пневмоцистоза,

ЦМВ, ЭБВ, протекавших в виде моно (25%) и микст (15%) инфекций.

Т.И. Гаращенко (2007)[8] использовала иммудон у детей с ОРВИ с хроническим тонзиллитом. Показано санирующее влияние иммудона на носительство гемолитического стрептококка группы А, на снижение активности воспалительных проявлений в глотке на фоне нормализации структуры небных миндалин, что уменьшает потребность в хирургических операциях. Автор наблюдала отсутствие осложнений у 50% детей в течение 3-х месяцев после окончания лечения, снижение заболеваемости наблюдалось в 2.9 раза, в 10 раз снизилась потребность в системном антибактериальном лечении.

Получены положительные результаты при применении виферона в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей (Самсыгина Г.М., Зайцева О.В.). Включение виферона способствовало уменьшению частоты ОРЗ, снижению частоты обострений бронхиальной астмы. Период ремиссии увеличивался до 4-6 месяцев, приступы астмы протекали более легко.

Е.А. Дондурей с соавт.(2007) при сочетанном повреждении респираторного и желудочно-кишечного тракта у детей старше 2-х лет применяла арбидол у 75 детей, остальные 75 человек получали плацебо. Авторы считают, что препарат быстро ликвидирует все симптомы инфекционного заболевания (сокращение лихорадочного периода, интоксикации, катаральных симптомов в носоглотке и проявлений кишечного синдрома) и улучшает иммунологические параметры (повышение уровня slg А и способности к индуцированной продукции интерферонов).

Л.С. Намазовой с соавт. (2007)[9] для лечения и профилактики ОРВИ у ЧБД использовано местное применение ИРС-19, иммуномодулятора бактериального происхождения. Отмечено снижение заболеваемости в 2 раза, а число пропусков школьных занятий сокращлось в 4 раза. Клиническое улучшение состояния детей сопровождалось положительными изменениями цитокинового профиля (повышение интерферон-гамма, снижение уровня ИЛ-4 и ИЛ-8) - в сторону формирования Т-хелперного ответа 1 типа.

Г.А. Самсыгиной (2007) с целью «профилактики высокой частоты бактериальных осложнений у часто болеющих детей» использован фу- зафунгин (биопарокс) - антибиотик природного происхождения. Он обладает только местным действием, не оказывая системного воздействия на организм. Антибактериальный спектр действия препарата соответствует спектру основных бактериальных возбудителей респираторных заболеваний и их осложнений. Автор описывает противовоспалительное действие препарата, как при вирусном, так и при микробном генезе ОРЗ.

Клиническая эффективность применения препарата подтверждена «необходимостью значительно меньшего количества лекарственных средств, чем в контрольной группе. В общей сложности, 91.7% всех пациентов выразили желание повторить курс терапии биопароксом[10].

По мнению С.В. Бельмера[11] (2007), даже обоснованное применение антибиотиков может привести к развитию серьезного дисбактериоза їсишечника, следствием которого может быть колит. Совместное применение пробиотиков с антибиотиками позволяет снизить риск ассоциированного с антибиотиками дисбактериоза или уменьшить его тяжесть, эффект биопрепарата можно усиливать энтеросорбентами.

В структуре заболеваний органов пищеварения у детей доминируют воспалительные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (хронический эзофагит, гастродуоденит, гастрит). В большинстве случаев, впервые возникшая у детей патология верхних отделов ЖКТ, приобретает непрерывно рецидивирующее и хроническое течение. Циклоферон также применялся в группе детей больных ОРВИ с бактериальными осложнениями (отиты, лимфадениты,ангины, бронхиты, пневмонии). Клинический эффект проявлялся уменьшением интоксикации, снижением повышенной температуры тела, наблюдалось быстрое исчезновение бактериальных осложнений - исчезновение наложений на миндалинах, уменьшение размеров региональных лимфоузлов, исчезновение болей в ухе, резкое уменьшение силы и частоты кашля. Антибиотики применялись лишь при пневмонии у 15.8% детей. Под наблюдением находились дети и с герпесвирусными инфекциями (61 ребенок) с клиникой инфекционного мононуклеоза и в сочетании с ОРЗ. Антибиотики в данной группе больных не применялись. У всех детей наблюдался позитивный клинический эффект, заключающийся в снижении температуры, уменьшении интоксикации, уменьшении налетов на миндалинах, снижался отек слизистой ротоглотки и лимфаденопатия. Авторы считают, что применение циклоферона у детей с бактериальными осложнениями позволяет резко снизить частоту применения антибиотиков, способствуя ускорению обратной динамики клинических проявлений.

Из других индукторов интерферона, разрешенных в детской практике, на фармацевтическом рынке России присутствует амиксин - обладает противовирусным и иммуномодулирующим эффектами, ингибирует трансляцию вирусспецифических белков в инфицированных клетках, вследствие чего подавляется репродукция вируса. Препарат относится к индукторам позднего интерферона. У препарата описаны (2003) не-

достатки, к которым относятся относительно высокая токсичность, образование устойчивых молекулярных комплексов с ДНК, что требует осторожности при его длительном применении. Применяется в детской

практике у детей старше 7 лет.___________________________________

Амиксин

Выпускается в виде таблеток по 0,125 г и 0,06 г.

Применение по 0,125 - 0,25 г в сутки в течение 2 дней, затем по 0,125 г через 48 часов; курс лечения при гриппе и ОРВИ продолжается в течение 1 недели; при гепатите А - 2 недели, гепатите В - 3 недели; нейровирусных инфекциях - 3 4 недели; при гепатите С, герпетических, цитомегаповирусных, хламидийных инф>екциях - 4 недели.

Для профилактики гриппа и ОРВИ - по 0,125 г раз в неделю в течение 4-6 недель.

Побочные явления: аллергические реакции, диспептические явления, кратковременный озноб. Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, возраст детей до 7 лет. Известны и другие индукторы интерферона, к которым относятся ридостин, ларифан, которые в детской практике не зарегистрированы.

Изопринозин (инозиплекс, вируксан, метизопринол). Препарат накапливается в органах, богатых лимфоидной тканью. Значительное количество препарата обнаруживается в легких, почках и мозге. Выводится из организма с мочой. Описан антивирусный эффект, который обеспечивается связыванием с вирусной иРНК, что приводит к нарушению трансляции. Стимулирует образование позднего интерферона, динамика его продукции характеризуется 2 пиками, первый через 24 часа после введения и связан с продукцией интерферона - альфа. Второй пик - через 96 часов и связан с продукцией интерферона-гамма. Препарат показан при острых энцефалитах герпесвирусной этиологии, папилломатозе гортани. Препарат применяют в комплексе с химиотерапевтическими средствами. Дозы препарата для детей колеблются от 50 до 100 мг/кг массы тела. А.В.Васюниным (200/) показана эффективность применения изопринозина при ротавирусной и норовирусной инфекции у детей первого года жизни. У детей, получавших изопринозин, диарейный синдром «обрывался» через 1-3 дня от начала терапии, тогда как у детей, не получавших препарат, нормализация стула наступала к 5 дню.

Преимущества индукторов интерферона. Препараты не оказывают антигенного действия, способствуют синтезу сбалансированного количества эндогенного интерферона, что предотвращает развитие побочных эффектов. Однократное введение приводит к длительной продукции эндогенного интерферона. Обладают уникальной способностью стимулировать синтез

эндогенного интерферона в определенных органах и популяциях клеток. Низкая токсичность циклоферона, широкий спектр биологической активности, наличие иммуномодулирующей активности, хорошая растворимость в биологических жидкостях и способность легко выводиться из организма привлекают все больше исследователей, желающих изучать эти уникальные препараты.

Основным недостатком индукторов интерферона является то, что в некоторых случаях их применение не сопровождается синтезом интерферона вследствие гипореактивности организма.

К недостаткам отдельных препаратов следует отнести - высокую токсичность, образование устойчивых комплексов с ДНК (амиксин). Неспособность индуцировать синтез интерферонов при пероральном применении из-за быстрой инактивации ферментами желудочно-кишечного тракта (ларифан иридостин, применяются только у взрослых).

Кагоцел в настоящее врамя проходит клинические исследования в детской практике, поскольку его применение разрешено у взрослых при герпесе и гриппе1*1.

У больных с инфекционным мононуклеозом А.Г. Боковым с соавт. (2007) была определена чувствительность лейкоцитов периферической крови к различным индукторам интерферона и иммуномодуляторам. Чувствительность определялась к амиксину, неовиру, циклоферону, ридостину, ликопиду, имунофану, полчоксидонию, имуномаксу.

Высокая чувствительность установлена к циклоферону и полиоксидонию у 82-80% пациентов, у амиксина и неовира (у 70.5%); к ридостину, ликопиду и имунофану чувствительность установлена у 74% больных, а к иномаксу - у 59% больных.

Ронколейкин®" - рекомбинантный интерлейкин-2 человека, восстанавливает синтез эндогенного ИЛ 2 активированными CD4+ и CD8+ клетками и компенсирует дефицит эндогенного ИЛ-2. Ронколейкин® воздействует на иммунокомпетентные клетки, несущие на своей поверхности рецептор для ИЛ-2: NK-клетки, Т-хелперные лимфоциты, цитотоксические Т-лимфоциты, В-лимфоциты, моноциты. Применение Ронколейкина* обеспечивает активацию клональной пролиферации и дифференциации Т- и В-лимфоцитов, регуляцию Thl/Th2 баланса, усиление эффекторного потенциала цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, усиление функциональной активности мононуклеарных фагоцитов и антигенпрезентирующих клеток, увеличение синтеза плазматическими клетками специфических иммуноглобулинов большинства изотипов, на- [12]

ряду с уменьшением апоптоза мононуклеаров и нейтрофилов и отменой иммунологической толерантности. Ронколейкин®, опосредованно влияя на синтез других цитокинов, способствует адекватному взаимодействию иммунной, нервной, эндокринной и кроветворной систем.

Ронколейкин* разрешен к применению в педиатрии в том числе, и в не- онатологии. Наиболее часто он используется в комплексной терапии гнойно-септических и инфекционных заболеваний, иммунопатогенез которых характеризуется недостаточностью Т-клеточного звена иммунитета и эндогенной продукции ИЛ-2. Показанием к назначению Ронколейкина® являются тяжелые бактериальные инфекции (менингококцемия, гнойные и серозные менингиты, крупозная пневмония, инвазивные формы стрептококковой инфекции, рожа, холера, тифы, сальмонеллезы, шигеллезы), бактериальные инфекции с внутриклеточной локализацией (туберкулез, листериоз, иерси- ниозы. бруцеллез, хламидиоз), персистирующие и хронические вирусные инфекции (хронические вирусные гепатиты, герпесвирусная инфекция, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом), ВИЧ-инфекция.

Таким образом, список противовирусных лекарственных препаратов, разрешенных для применения в детской практике, постоянно расширяется, эти препараты занимают достойное место при лечении различных патологических состояний, обеспечивая улучшение качества оказания медицинской помощи детскому населению.

<< | >>
Источник: Романцов М.Г., Горячева Л.Г., Коваленко А.Л.. Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике /Научные редакторы - профессор Т.В.Сологуб, академик РАМН Ф.И.Ершов - Руководство для врачей.-Санкт-Петербург.-2008,- 123 с.. 2008

Еще по теме Требования к результатам иммунотропной терапии:

  1. Ведение больных на раннем госпитальном этапе Требования к палатам интенсивной терапии инсультов (2)
  2. Статья 9. Требования к этикеткам
  3. Требования к руководителям фармацевтических организаций
  4. Ожоги. Некоторые аспекты терапии в острой фазе (первые 2-4 дня) Стандартная терапия
  5. Проекты, соответствующие требованиям доказательной медицины
  6. Статья 10. Требования к качеству продуктов
  7. Иммунотропные свойства
  8. Результаты исследования и их обсуждение
  9. Иммунотропные свойства
  10. Иммунотропные свойства