Критерии выбора комбинации и схем назначения препаратов

• механизм действия препарата (активность препарата в отдельности и при взаимодействии с другими препаратами)

• удобство применения и оценка привереженности пациента лечению.

• резистентность к препаратам.

• ограничения безопасности и эффективности терапии,

• резистентность.

Москалевой Е. В., Смирновой С.В., Петровой А. Г. (2007) впервые в Восточно-Сибирском регионе выполнено изучение клинических и иммунологических особенностей ВИЧ-инфекции в динамике заболевания у детей с подтвержденным перинатальным инфицированием. Основными клиническими признаками ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием, являются проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов иммунной недостаточности, отставание
физического и нервно-психического развития. Иммунные нарушения у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией характеризуются изменениями в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, в системе факторов неспецифической защиты и наличием иммунной девиации в пользу Th2 ответа.

Выявленные клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании могут ориентировать в назначении патогенетически обоснованной терапии и мероприятий по профилактике острых респираторных и оппортунистических заболеваний.

Наиболее часто диагноз перинатальной ВИЧ-инфекции у детей устанавливается в возрасте до 2 лет, из них у 68,2% детей в возрасте - 1 года 6 месяцев. В момент установления ВИЧ-инфекции в большинстве случаев, определялась стадия вторичных заболеваний (65,1%), преимущественно стадия 4А (44,4%). Стадия 4Б определялась у 15,9%, а 4В у 4,8% детей. Латентная стадия заболевания установлена в 34,9% случаях, при этом субклиническая стадия определялась первично у детей только до 4 лет.

Отставание физического и нервно-психического развития, поражение центральной нервной системы, гепатолиенальный синдром, генерализованная лимфаденопатия, рецидивирующие бактериальные инфекции ЛОР-ор- ганов встречаются у 100% (п-63) детей с установленным диагнозом перинатальной ВИЧ-инфекции независимо от клинической стадии болезни, поэтому их можно считать ранними облигатными диагностическими маркерами. Частыми проявлениями ВИЧ-инфекции является анемия (90,5±3,7%) и повторные пневмонии (71,4±5,7%) от 2 до 6 раз в год.

Таблица 4.2.

Клинические проявления перинатальной ВИЧ-инфекции у детей

до момента установления диагноза

Клинический признак Количество детей (п-63) Распростра

ненность

(%)

1 2 3
Отставание нервно-психического развития

Отставание физического развития

63 100±5,97
Поражения нервной системы 63 100+5,97
Генерализованная

лимфаденопатия

63 100±5,97


1 2 3
Гепатоспленомегалия 63 100±5,97
Рецидивирующие инфекции ЛОР-органов 63 100±5,97
Гнойный риносинусит 55 87,3±4,7
Рецидивирующий бронхит 35 55,5±6,3
Повторные пневмонии 45 71,4±5,7
Грибковые поражения слизистых 36 57,5±6,2
Анемия 57 90,5±3,7

Примечание: при Р=100, ошибка доли рассчитана по методике

Л. С. Каминского

На момент установления стадии вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции в анамнезе частота повторных пневмоний была выше в 2,7 раза (рпериод установления диагноза ВИЧ-инфекции были отнесены 53,4%, ко второй - 37,3%, к третьей - 9,3 % детей.

В сыворотке крови ВИЧ-инфицированных детей выявлено увеличение концентрации IL-4 (р1000, >25 >500, > 25 750-1499 500-999 200-499 Умеренный 15-24 15-24 15-24 Тяжелый До 750 До 500 До 200 До 15 До 15 До 15

Данные Центра по контролю заболеваемости США


Прогноз при вертикальной передаче инфекции зависит от сроков и характера первых проявлений инфекции у ребенка. Примерно у 15-20% детей инфекция проявляется рано (в среднем к 4 месяцам жизни) и без лечения на 1 -м году жизни приводит к СПИДу. У большинства детей бессимптомный период длится до 5 лет. С появлением ингибиторов протеазы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, а также схем профилактики оппортунистических инфекций отмечено в большинстве специализированных педиатрических клиник снижение как заболеваемости оппортунистическими инфекциями, так и смертности детей, у которых комбинированная терапия позволила добиться улучшения и стабилизации состояния иммунной системы.

Таблица 4.4.

Антиретровирусные средства, применяемые у детей

цит. по П.Оффит (2006)

Препарат Доза для новорожденных Доза для детей Доза для взрослых Лекарственные

формы

Побочные

эффекты

1 2 3 4 5 6
Зидовудин 2 мг/кг внутрь,

каждые 6 ч

90-180 мг/м’ внутрь каждые 6-8 ч 200 мг каждые 8ч

300 мг каждые 12 ч

Сироп- 10мг/мл Капсулы -ЮОмг Таблетки-300 мг Раствор для инъекций-10 мг/кг Анемия,

нейтропения,

тошнота,

головная боль,

миопатия,

гепато-

токсичность

Диданозин 50 мг/м2 каждые 12 ч 120 мг/ м’ каждые 12 ч До 60 кг - 125- 250 мг в сутки; Более 60 кг -200-400 мг 1 раз в сутки Раствор для детей-10 мг/мл; Жевательные таблетки-25,50, 100,150 мг Капсулы с замедленным высвобождением - 125,200,250, 400 мг Понос, боль в животе, тошнота, рвота, панкреатит, депигментация сетчатки
Ламивудин 2 mi/кг каждые 12 час 4 мг/кг внутрь каждые 12 час До 50 кг - 2 мг/кг каждые 12ч

Более 50 кг - 150 мг каждые 12 чвнутрь

Раствор- 5 и 10 мг/мл;

Таблетки 100 и 150 мг

Головная боль, бессонница, слабость, понос, панкреатит, нейропатия
Ставудин - 1 мг/кг каждые 12 ч внутрь 30-40 мг каждые 12 ч внутрь Раствор - 1 мг/мл; Капсулы - 15,20,30,40 мг Головная боль,

тошнота,

нейропатия,

панкреатит,

расстройства

сна

Зальцитабин - О.Шмг/кг внутрь каждые 8 час 0.75 мг внутрь каждые 8 ч Таблетки-0.375 и 0.75 мг Сироп 0.1 мг/мл Нейропатия, панкреатит, головная боль, тошнота, язвы на слизистой желудочно- кишечного тракта


1 2 3 4 5 6
1 Абакавир | - 8 мг/кг внутрь каждые 12 ч 300 мг внутрь каждые 12ч Раствор - 20 мг/мл Таблетки- 300 мг Аллергические реакции (5%); тошнота, рвота, головная боль, лихорадка, снижение аппетита, сыпь, слабость
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиреиз - 10-15 кг-200 мг 15-20 кг-250 мг 20-25 кг-300 мг

25.5- 35.5 кг- 350 мг

32.5- 40кг- 400 мг Более 40 кг - 600 мг Прием 1 раз в сутки

600 мг 1 раз в сутки Капсулы- 50,100,200мг Токси ко дерм ИЯ,

сонливость,

бессонница,

спутанность

сознания,

галлюцинации,

ночные

кошмары,

возбуждение,

часто

лекарственные

взаимодействия

Делавирдин - - 400 мг внутрь каждые 8 ч Таблетки - 100 мг Токси кодермия,

головная боль,

утомляемость,

тошнота,

лекарственные

взаимодействия

Ингибиторы протеазы ВИЧ
Индинавир - - 800 мг внутрь каждые 8 ч Капсулы-200 и 400 мг Гипербили- рубинемия, мочевые камни, тошнота, боль в животе, кетоацидоз, гипергликемия, гиперхолестеринемия, липодистрофин

1 2 3 4 5 6
Ритонавир - 400 MiYvr внутрь каждые 12 ч 600 мг внутрь каждые 12 ч Раствор для приема внутрь- 80 мг/мл Капсулы-100 мг Тошнота, рвота, понос, снижение аппетита, парестезия в околоротовой области, гепато- токсичность, кетоацидоз, гипергликемия, гиперхолестеринемия, л и поди строфия
Саквинавир - - 600 мг каждые 8ч

1200 мг каждые 8 ч

Твердые желатиновые капсулы - 200 мг Мягкие желатиновые капсулы - 200 мг Тошнота, рвота, понос, снижение аппетита, парестезия в околоротовой области, гепа- тотоксичность, кетоацидоз, гипергликемия, гиперхолестеринемия, липо- дистрофия
Ампренавир - Раствор для приема внутрь-22.5 мг/ кг каждые 12 ч или 17 мг/кг каждые 8 ч Капсулы -20мг/ кг каждые 12 ч или 15 мг/кг каждые 8 ч 1200 мг внутрь каждые 12 ч Раствор для приема внутрь- 15м г/мл Капсулы-50 и 150 мг Тошнота, рвота, понос, парестезия в околоротовой области,гепа- тотоксичность, кетоацидоз, гипергликемия, гиперхолестеринемия, липо- дистрофия
Нелфинавир - 20-30 мг/кг каждые 8 ч 750 мг внутрь каждые 8 ч или 1250 мг внутрь каждые 12 ч Таблетки 250 мг Понос, боль в животе, астения, кетоацидоз, гипергликемия, гиперхолестеринемия, липо- дистрофия

В целом, стратегия антиретровирусной терапии, несмотря на большой арсенал разнообразных препаратов (табл. 4.4.) , остаётся сложной задачей.

Из препаратов группы индукторов интерферона детально изучен цикпоферон, который может быть использован на ранних стадиях заболевания (2Б, 2В, ЗА) вместе или после окончания антиретровирусной терапии. Препарат включен в федеральный стандарт оказания медицинской помощи при ВИЧ-инфекции (приказ № 612 от 17.08. 2006 г Минздравсоцразвития). Лучший результат циклоферонотерапии получен при уровне CD4агентом карциномы шейки матки. ЦМВ рассматривают как онкогенный ДНК - содержащий вирус. Особенное внимание обращено на иммуносупрессивную активность ЦМВ и ВПГ, приводящую к развитию вторичного иммунодефицита.

Лечение герпетической инфекции, несмотря на большое количество предложенных в последние годы антивирусных препаратов, остается трудной задачей.

У больных с инфекционным мононуклеозом А.Г. Боковым с соавт. (2007) определена чувствительность лейкоцитов периферической крови к различным индукторам интерферона и иммуномодутшторам. Высокая чувствительность установлена к циклоферону и полиоксидонию (у 82-80% пациентов), к амиксину (у 70.5%); кридостину, ликопиду и имунофану чувствительность установлена у 74% больных, а к иномаксу - у 59% больных.

Известные ранее антигерпетики весьма многочисленны и широко варьируют по механизму действия (табл. 5.2.). В целом, препараты для лечения герпеса составляют около 80 % известных антивирусных препа ратов. Возникает вопрос, почему при таком обилии и разнообразии ан- тигерпетиков, заболевания этой группы остаются плохо контролируемыми. Среди возможных причин этой ситуации назовем следующие:

• Пестрота клинических поражений (от местных до генерализованных процессов);

• Отсутствие радикальных способов терапии - недостижимость полного удаления вируса из организма;

• Вариабильность чувствительности больных к используемым препаратам;

• Развитие резистентности вируса к лекарственным средствам;

• Необходимость использования иногда достаточно сложных схем комбинированной терапии с применением 3-4 препаратов;

Выработка многими вирусами в процессе эволюции механизмов, способствующих их выживанию путем модификации эффективности иммунного ответа хозяина (молекулярная мимикрия, т.е. общие антигены вируса и тканей хозяина).

Таблица 5.2. Антигерпетические препараты
Класс соединений Препараты
Химиопрепараты Ара-А, ацикловир,(ацикловир Гексал, ацикловир- Акри, виролекс, герпесин, Зов иракс, медовир, суправиран, цикловир, цикловакс) бонафтон, гевизош, дексаметазон, керецид, оксолин
Интерферон ы и их индукторы Виферон, интерлок, интерферон бета, интрон-А, метилглюкамин акридонацетат (циклоферон), полудан, реаферон, реальдирон
Иммуномодуляторы Инозин, левами зол, продигиозан, Т-активи н, эксальб


Список возможных причин может быть продолжен, однако, даже в таком виде, он дает представление о сложности задачи. К сказанному следует добавить, что в последние годы все большее значение приобретают смешанные инфекции, биологической основой возникновения которых является высокая восприимчивость человека при одновременной интенсивной циркуляции возбудителей среди населения.

При микст-инфекции в отношении инфекционных агентов чаще наблюдается взаимостимуляция. Естественно, что терапия в этих случаях особенно сложна и ее успех зависит от правильного выбора антивирусных препаратов, их дозировки и длительности применения.

Химиотерапия герпеса основана на способности препаратов избирательно нарушать процесс взаимодействия ВПГ и клетки, включать цикл развития вируса простого герпеса на стадиях синтеза вирусной ДНК и сборки вирусных частиц, тормозя их репродукцию, что приводит к вирусостатическому эффекту.

Велико значение противовирусных средств в лечении рецидивирующих форм простого герпеса с поражением кожи и слизистых оболочек. Можно констатировать, что наступает эпоха антигерпетических препаратов второго поколения, к которым относятся препараты из группы аномальных нуклеозидов (валацикловир, ганцикловир, фамцикловир, пенцикловир). Тем не менее, ни один из современных антигерпетических препаратов не предотвращает ни перехода вируса в латентное состояние, ни возникновения рецидивов после отмены препаратов. Однако уменьшение остроты обострения и удлинение периодов ремиссии заболевания является очень важным результатом применения антигерпетических препаратов.

Для достижения максимального терапевтического эффекта, а также предупреждения появления резистентных штаммов ВПГ наиболее целесообразным является, по-видимому, использование препаратов с различным механизмом действия.

К наиболее широко используемым в мировой клинической практике противогерпетическим средствам относятся ацикловир (зовиракс, виро- лекс), валацикловир (валтрекс), фамцикловир (пенцикловир), ганцикловир, эффективность которых показана в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях. Очень важным качеством ацикловира является его безопасность и высокая эффективность. При приеме ацикловира выраженный клинический эффект наблюдается у 75 - 95 % больных. Ацикловир нашел свое применение для лечения всех форм герпетической инфекции. Выраженная противогерпетическая активность, малая токсичность, наличие нескольких лекарственных форм (мазь, таблетки, крем, суспензия, раствор для внутривенного введения) позволяют широко и эффективно использовать препарат в медицинской практике. Местное применение препарата менее эффективно, чем его системное использование. Одним из недостатков ацикловира является его плохая биодоступность (15-20 %). В связи с этим, препарат приходится принимать почти каждые 4 часа 5 раз в день, что создает неудобства для пациентов и снижает эффективность лечения. Вместе с тем, центр по контролю и профилактике заболеваний в США считает достаточным и трехразовый прием препарата. Установлено, что у 57 % пациентов, страдающих рецидивирующим герпесом (РГ), в процессе лечения развивается резистентность к ацикловиру или он изначально не оказывает лечебного действия. Механизм возникновения резистентности связан со снижением активности или отсутствием вирусной тимидинкиназы, повреждением субстратной специфичности этого фермента и появлением мутаций в гене ДНК-полимеразы. В связи с тем, что биодоступность ацикловира минимальна, в течение последних ДО лет разрабатывались различные его новые аналоги. Более новыми анти- герпетическими препаратами являются валацикловир (валтрекс) и фамцикловир (пенцикловир). При создании валацикловира преследовалась цель - улучшить фармакокинетические свойства ацикловира при приеме внутрь. Валацикловир (валтрекс) по клинической эффективности в лечении острых и профилактике рецидивирующих герпесвирусных инфекций на 25-40% превосходит ацикловир. Валацикловир является особенно эффективным препаратом при лечении привычного невынашивания беременности, а также в случае профилактики генитального герпеса и цитоме- галовирусной инфекции одновременно.

Фамцикловир (Фамвир) по клинической эффективности весьма близок к валацикловиру, фамцикловир в 75—100 раз активнее валацикловира. В свою очередь валацикловир в 160 раз активнее фамцикловира, тропен к вирусной ДНК-полимеразе, что императивно обрывает процесс наращивания цепи вирусной ДНК.

Фамцикловир трансформируется в организме в активное противовирусное соединение пенцикловир, эффективное в отношении герпесвиру- сов. Пенцикловир достигает инфицированных ВПГ клеток, где превращается в трифосфат, под действием тимидинкиназы.Биодоступность фамцикловира составляет 77 %, у ацикловира 22% у валацикловира 57%.

При развитии резистентности возможно применение других противовирусных препаратов - ганцикловира (цимевена), фоскарнешау цидо- фовира или местно трифлуридина.

Ганцикловир - ациклический нуклеозид, наиболее эффективно подавляющий репликацию герпесвирусов. При цитомегаловируснохі инфекции он в 25 - 100 раз более эффективен, чем валацикловир или фамцикловир. Однако, из-за высокой гемо- и гепатотоксичности применение ганцикловира ограничено.

Список специфических противогерлетических препаратов дополнен фоскарнетом, представляющим собой конкурентный ингибитор пирофосфата и обладающий широким спектром противовирусной активности. Препарат угнетает ДНК-полимеразу герпесвирусов. Вместе с тем, необходимо отметить, что этот фосфорсодержаций препарат обладает токсичностью, что в ряде случаев ограничивает его применение.

Значительно уступают ацикловиру по своей терапевтической активности, противовирусные препараты бривуЬину рибамидилу мешисазон. На второй план отошли и ранее применяемые при герпетических инфекциях вирулицидные препараты - бонафтон, флакозид, хелипин, флоре- наль, химиопрепарат - алпизарин.

Специфическая химиотерапия герпетических поражений гениталий может включать применение других противовирусных препаратов, таких как оксолин (0,25%, 0,5%, 1%, 2 % и 3% мазь), теброфен (2%, 3%, 5% мазь), фоскарнет (3% крем), тромонтадин (1% мазь), бонафтон (0,25%, 0,5%, 1 % мазь). Эти препараты наносятся на очаги поражения 2-4 раза в день в течение 5-14 дней.

Для лечения герпетических поражений кожи и слизистых может использоваться 12.5% раствор циклоферона и также 5% линимент цик- лоферона, который наносится на пораженные участки 2-3 раза в день в течение 5-7 дней.

Интересные результаты получены при сравнительном изучении оценки эффективности двух схем применения циклоферона в терапии генитального герпеса. Первая схема включала комбинированное применение таблеток ацикловира (АЦ) и циклоферона (ЦФ). Вторая схема включала назначение таблетированной формы циклоферона (тЦФ) и 5% линимента циклоферона (лЦФ) для местного лечения. Исследование индивидуальной чувствительности клеток периферической крови показало, что в 70% случаев лейкоциты крови больных генитальным герпесом чувствительны к циклоферону, а в ходе лечения отмечалась тенденция увеличения чувствительности лейкоцитов к воздействию циклоферона.

Иммунокомпетентные клетки находятся в состоянии рециркуляции, обеспечивая реализацию иммунного ответа. Содержание в крови мононук- леаров отражает состояние активации иммунной системы, поскольку моно- нуклеарные клетки (лимфоциты) выполняют эффекторные и регуляторные функции, а гранулоциты, свидетельствуя о наличии острого процесса, уничтожают чужеродный антиген, формируя очаг воспаления. Соотношение абсолютного числа мононуклеарных клеток к гранулоцитам, оцениваемое по клеточным элементам периферической крови пациентов, отражает динамику воспалительного (инфекционного) процесса. В связи с этим была изучена картина периферической крови больных, проведена оценка соотношения мононуклеаров к гранулоцитам, а в качестве дополнительного теста оценки эффективности иммунокорригирующей терапии, рассчитан индекс стимуляции (по М.П.Бакулину). В группе больных с благоприятным течением заболевания соотношение мононуклеаров к гранулоцитам практически не отличалось от уровня здоровых лиц (колебания от 0,3 до 0,5), а в группах больных с обострением инфекции это соотношение было снижено в 1,4-1,6 раза, указывая на продолжающийся инфекционно-воспалительный процесс. Это подтверждено и при сравнительной оценке иммунокорригирующей терапии (индекс стимуляции по М.П.Бакулину). У пациентов, на фоне лечения не имевших обострения герпеса в течение 6 месяцев, суммарный индекс стимуляции составил 29,2%, а у больных с обострением герпеса в течение полугода - 15,3%.

Таблица 5.3.

Динамика индекса стимуляции по М.П.Бакулину в зависимости от эффективности проводимой терапии

-

Препараты

Течение

заболевания

Индекс

стимуляции

Суммарный

индекс

стимуляции

Циклоферон

Комбинированная

терапия

А) без обострения 25,0

33,3

29,2
Циклоферон

Комбинированная

терапия

Б) с обострением 25,8

10,5

15,3


Оценивая эффективность проведенной терапии, необходимо отметить отсутствие существенных различий при использовании двух схем лечения, что свидетельствует о высокой терапевтической эффективности циклоферона как препарата с нолифункциональной активностью. Следует отметить наличие у ацикловира известных побочных реакций, противопоказаний для применения, а также высокую кратность приема препарата (до 5 раз в сутки). Необходимо учитывать разницу в курсовой стоимости обоих лекарственных средств. Таким образом, циклоферон является препаратом выбора при лечении генитального герпеса.

При местном использовании 5% линимента циклоферона отмечена хорошая переносимость препаратов. Оценка эффективности местной терапии (табл.5.4.) проводилась на основании анализа сроков везикуля- ции, продолжительности субъективных симптомов (боли, зуда, жжения), отека и гиперемии покровов кожи и слизистых, интоксикации, сроков рецидива и ремиссии. Видно, что клиническая эффективность местного применения линимента циклоферона и виролекса сопоставимы, а субъективные симптомы (боль, зуд, жжение), признаки воспаления (отек, гиперемия) были короче на фоне лечения линиментом циклоферона, по сравнению с виролексом, и короче, чем в группе больных, получавших базовую терапию. Этот эффект линимента циклоферона связан с его противовоспалительным действием.

Таблица 5.4.

Результаты местной терапии простого герпеса

Показатели Продолжительность симптомов (в днях) с учетом вида терапии
Виролекс 5% линимент циклоферона Базисная

терапия

Бремя везикуляции 2,5 ±0,7 2,4 ±0,6* 5,1± 0,9*
Боли, зуд, жжение 2,0 +0,4 1,5+0,3 2,4 ±0,5
Отек, гиперемия 1,4+ 0,2 1,0± 0,1* 1,7+0,3*
Продолжительность

интоксикации

1,8+0,3 2,0 ±0,25* 2,9+0,3*
Длительность

рецидива

5,2+ 0,3 5,3 +0,3* 9,8 +0,4*
Продолжительность

ремиссии

95,0± 5,2 92,0± 4,8* 59,5+4,0*

Обозначения: *- рна фоне терапии. Везикулы были наполнены серозным содержимым, через 7-9 дней пузырьки лопались и формировались темного цвета корочки, которые отпадали через 10-13 дней. Критериями эффективности терапии были: а) уменьшение времени везикуляции, б) уменьшение времени эпителизации, в) умень- шение/исчезновение синдрома интоксикации, г) уменьшение частоты осложнений.

Местная терапия 5% линиментом циклоферона сопровождалась укорочением лихорадочного периода и общеинфекционного синдрома, а также более коротким периодом везикуляции и эпителизации по сравнению с базовой терапией. Реже развивались осложнения в виде эрозий и мокнутий, что снижало вероятность присоединения вторичных микробных суперинфекций кожи. Такой эффект может быть обусловлен противовирусным и противовоспалительным действием препарата.

Таблица 5.5.

Клиническая эффективность 5% линимента циклоферона при лечении опоясывающего герпеса

Показатели Вид терапии Р
Линимент

циклоферона

Базовая

терапия

Лихорадочный период (дни) 4,6 ±0,3 6,0 ± 0,4 средне тяжелых и тяжелых форм инфекции, наблюдается выраженный интоксикационный синдром, формируется длительное бактериовыделение. О.В.Тихомирова с целью предотвращения негладкого течения заболевания включала в комплексную терапию шигеллезов препарат циклоферон. Препарат активирует клеточный иммунный ответ, усиливая продукцию специфических иммуноглобулинов класса А, неспецифических иммуноглобулинов класса М. Клинический эффект циклоферона заключался в гладком течении заболевания, отсутствии повторного выделения возбудителя. У 12.8% больных, получавших антибактериальную терапию, продолжалось повторное выделение возбудителя. После того, как эти дети пролечены циклофероном, наблюдалась 100% санация организма от возбудителя. Исследованиями Н.Г.Караськовой показано, что у больных с дизентерией и сальмонеллезом, получавших циклоферон в комплексной терапии, микробиологическая санация наступает у 90.3% больных, у 89% пациентов нормализуется стул. Васюнин А.В., Краснова Е.И. показали целесообразность применения циклоферона в комплексной коррекции дисбиоза кишечника у детей раннего возраста (уровень микрофлоры кишечника восстановился до нормы у 95% пациентов, а число условно-патогенной микрофлоры сократилось в 12 раз). Бехтерева М.К. применяла циклоферон у больных с иерсиниозной инфекцией. Среди больных, получивших в остром периоде заболевания препарат, отмечается тенденция к редкому развитию рецидивов заболевания (9% против 16%).

Острый перитонит представляет серьезную хирургическую проблему. Частота перитонита при остром аппендиците в детском возрасте колеблется от 6 до 50%. Сохраняется возможность летального исхода (0.7-23%) в зависимости от возраста и достаточно высокий (до 30%) риск развития послеоперационных осложнений. При перитоните развивается состояние выраженной иммунодепрессии, в большей степени затрагивается Т- клеточное звено иммунитета и нейтрофильный фагоцитоз.

Белякова А.В., Долгушин И.А., Абакушин И.А. провели коррекцию нарушений в системе иммунитета у детей с распространенным аппендикулярным перитонитом с использованием препарата циклоферон. Иммунотерапия циклофероном полностью устраняет дефекты Т-клеточ- ного звена иммунитета, уменьшает степень эндогенной интоксикации и частоту послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в 5.2 раза. Под влиянием терапии с использованием циклоферона наблюдается повышение уровня CD3+-CD4+-клеток, при этом интенсивно увеличивается абсолютное их количество у 47.1 и 64.1% детей. Повышение числа CD8+- лимфоцитов и СВ22+-лимфоцитов (у 35.3-64.7% детей) происходит под влиянием циклоферона. Активность фагоцитоза нейтрофилов и моноцитов увеличивается соответственно до 89.6 и до 67.1%. Из послеоперационных осложнений (36.5%) у больных, получавших терапию антибиотиками (группа сравнения) наиболее часто встречались инфильтрат брюшной полости (7%), воспалительный инфильтрат области послеоперационной раны (8.3%), спаечная непроходимость и продолжающийся перитонит (по 5.9%), абсцесс брюшной полости и оментит (по 4.7%). Б группе больных, получавших циклоферон, лишь в 5.9% случаев выявлен воспалительный инфильтрат послеоперационной раны, а в группе пациентов, пролеченных супернатантом активированных аутонейтрофилов, воспалительный инфильтрат области послеоперационной раны отмечен у 8.3% больных.

Кроме того, имеются данные о применении анаферона детского для профилактики и лечения острых кишечных инфекций. Так, по данным Тихомировой О.В. с соавт. (2007, 2008) терапия анафероном детским ка- лицивирусной инфекции сокращает сроки и продолжительность основных симптомов заболевания (рвота и диарея). Также сокращается период выделения возбудителя в окружающую среду. Включение анаферона детского в терапию ротавирусной инфекции способствует более быстрому купированию основных клинических проявлений ротавирусного гастроэнтерита, восстановлению антиоксидантной системы крови, стабилизации клеточных мембран (Симованьян Э.Н. и соавт. 2005, 2007). Кроме того, Осидак Л.В., и Дриневским В.П. (2006, 2007) получен положительный опыт применения анаферона детского для лечения острых кишечных инфекции другой этиологии (адено -, коронавирусная инфекция). Согласно данным Кудина М.В. (2007), профилактическое назначение Анаферона детского в закрытых детских коллективах способствует значительному снижению частоты заболеваемости острыми кишечными вирусными и вирусно-бактериальными инфекциями.

Таким образом, иммунокоррекция является эффективным дополнением к комплексному лечению детей с распространенным апендикуляр- ным перитонитом.

Иммунный дисбаланс, приводящий к развитию тяжелых и осложненных форм заболевания, поддерживается дисбиотическими нарушениями слизистых оболочек дыхательных путей и кишечника. Так, у часто болеющих детей супрессия синтеза slgA и дисбиотические нарушения в кишечнике обусловливают длительную персистенцию условно-патогенных микроорганизмов, что приводит к усилению клинических симптомов дисбиоза. Установлена тесная взаимосвязь иммунной перестройки у детей с дисбиозом кишечника и респираторной патологией, а при дисби- озе кишечника у детей чаще регистрируются повторные респираторные заболевания.

В детском возрасте, как считает Ф.Н.Рябчук, дисбактериозы формируются под действием вирусных инфекций (ОРВИ, гриппа), а самые тяжелые формы нарушения микробиоценоза происходят под воздействием активной терапии антибиотиками и химиопрепаратами. Развитию кишечного дисбактериоза способствует и прямое токсическое действие антибиотиков на эпителий и ретикулоэндотелиальную строму слизистой оболочки кишечника.

У 88.1% часто болеющих детей выявлены нарушения микрофлоры толстой кишки, а у 92% часто болеющих детей с функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта также выявлен дисбиоз с изменениями в системе иммунитета (повышение уровня CD3+,CD8+, снижение JgA). Е.А.Дондурей и соавт. (2004) считают, что одновременное поражение дыхательных путей и кишечника у детей остается недостаточно изученным в отношении как этиологии, особенностей клинического течения, механизмов патогенеза, так и и принципов лечения. Чаще всего ОРВИ с гастроинтестинальным синдромом регистрируется у детей 1-го года жизни (33.7%), реже у детей от 1 до 2- лет (30.4%), в возрасте 3-7 лет (27.2%), у школьников (21.2%). Респираторная вирусная этиология выявлена (Е.А. Дондурей) у 79% пациентов, бактериальная инфекция участвовала в поражении дыхательных путей в 5.4% случаев, всегда сочетаясь с вирусной этиологией. Ротавирусная инфекция выявлена в 39.1% случаев, с помощью электронной микроскопии выявлены коронавирусы, детекция которых не проводится в обычной клинической практике.

Рождение ребенка означает переход от стерильных условий внутриутробного развития к существованию в разнообразном мире микроорганизмов. Интенсивная колонизация кожных покровов и слизистых оболочек, соприкасающихся с внешней средой, ведет к формированию микро- экологической системы человека. Сегодня под термином дисбактериоз понимается состояние динамического равновесия, которое определяется физиологическими и иммунобиологическими особенностями организма хозяина, а также видовым и количественным составом микробных ассоциаций и разнообразием их биохимической активности. Нормальная микрофлора в организме человека выполняет различные функции. Одна из основных функций - защитная, т.к. бактерии-симбионты человека обладают выраженной антагонистической активностью по отношению к патогенным микроорганизмам. Представители нормальной микрофлоры организма тормозят рост и размножение условно-патогенных и патогенных микроорганизмов - энтеропатогенных кишечных палочек, протеев, сальмонелл, шигелл, стафилококка и др. Участие нормальной микрофлоры кишечника в обменных процессах организма хозяина определяется утилизацией ею непереваренных пищевых соединений, синтезом представителями нормальной микрофлоры кишечника витаминов группы В, витамина К, никотиновой и фолиевой кислот, разнообразных биологически активных соединений. Еще одной важной функцией нормальной микрофлоры кишечника человека является ее участие в формировании иммунобиологической реактивности организма хозяина. В результате антигенной стимуляции микроорганизмами иммунной системы организма человека у него создается и поддерживается общий пул иммуноглобулинов. Нарушение любой из функций приводит к изменению различных видов метаболизма, возникновению дефицита микронутриентов в организме человека и снижению его иммунного статуса. Изменения качественного состава и количественного соотношения в микробиоценозе кишечника, получившие термин «дисбактериоз», возникают от разнообразных причин - характера питания, возраста, проведения антибактериальной, гормональной, химио-терапии, наличия хронических заболеваний пищеварительного тракта и др. На основе их развития лежат изменение условий обитания в биотопе, в результате чего популяция одного из нескольких видов, составляющих микробиоценоз, получает преимущества для роста и размножения перед своими конкурентами, приобретая доминирующее, не свойственное им положение в микробиоценозе.

Т.А.Шишкина (2005) изучала микрофлору кишечника у 96 часто болеющих детей в возрасте от 4 до 6 лет с целью коррекции дисбиоза желудочно-кишечного тракта. В анамнезе у 44,8% матерей наблюдаемых детей были хронические заболевания и у трети из них (29,8%) отмечались обострения этих заболеваний во время беременности. Гестоз первой половины беременности отмечался у 35,5% женщин, гестоз второй половины - у 80,2%, анемия - у 52,8%, угроза прерывания беременности - у 50,9%.

У 78% детей отмечались функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта, на периодическое недомогание жаловались 13,5% детей, у 46,8% наблюдался сниженный аппетит, у 11,4% отмечалась изжога, тошнота, у 53,1% - боли в животе, у 46,8% - запоры, у 11,4% - неустойчивый стул. У 8,3% пальпировались спазмированные участки толстой кишки, у 11,4% - умеренное вздутие живота, урчание. У 18,0% детей отмечалась прозрачная слизь на поверхности фекалий с непереваренными частицами пищи. У 73,5% детей наблюдались осложнения в виде бронхита, пневмонии, ларинготрахеита, отита, лимфаденита, синусита. Прием антибактериальных средств потребовался 91,2%

Бактериологическое исследование выявило нарушение видового и количественного состава микрофлоры кишечника у 88,1% часто болеющих дошкольников. Патогенные микроорганизмы у них не высевались. Выявлено снижение среднего уровня Lactobacillus (р6.2. Динамика абсолютных значений субпопуляций лимфоцитов на фоне различных схем терапии кампилобактериоза (парный двухвыборочный t-niecm для средних значений)


При использовании циклоферона (16 парных исследований) происходило значительное увеличение абсолютных цифр CD20+ фенотипов лимфоцитов с 453х109 до 902х109 клеток, р(повышение уровня секреторного Ig А). Под воздействием циклоферона отмечено увеличение индигенной анаэробной и факультативно-анаэробной микрофлоры, что предотвращало формирование персистенции возбудителя.

Имеется опыт применения Ронколейкина®в комплексной терапии детей в возрасте от 2-х месяцев до 15 лет, больных острыми кишечными инфекциями (сальмонеллёз, шигеллёз Флекснера и Зонне, стафилококковый энтероколит и энтероколит неустановленной этиологии).

Эффект от применения Ронколейкина® наблюдался уже в первые сутки приёма препарата. На фоне лечения отмечали положительную динамику копрограммы. В клиническом анализе крови наблюдали исчезновение лехтеоцитоза и нейтрофилёза. Включение Ронколейкина® в комплексную терапию инфекционной диареи позволило снизить длительность интоксикации и лихорадки (рбольных при лечении ВГ С является рибавирин (Ребетол, Веро-рибавирин, Виразол, Рибамидил) - аналог синтетических нуклеозидов. Он легко проникает в поражённые вирусом клетки и быстро фосфорилируется. Его метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью, ингибируя репликацию новых вирионов и снижая вирусную нагрузку. Однако монотерапия рибовирином при хроничес

ком вирусном гепатите С позволяет добиться незначительного снижения уровня АлАТ и РНК HCV, но и они возвращаются к исходному уровню после прекращения курса. Высокий и стойкий эффект регистрируется в комбинации IFN-a с рибавирином. Механизм потенцирования эффекта IFN-a с помощью рибавирина до конца не ясен. Вероятно, он связан с ингибицией синтеза РНК и усилением ТЫ ответа. У подавляющего большинства больных отмечается усиление выработки IFN-y и стойкое снижение продукции IL-10, коррелирующее с исчезновением виремии. У больных с генотипами 2 и 3 представляется адекватной 6-месячная комбинированная терапия IFN-a с рибавирином в дозе 800 мг/сутки, а больным с генотипом 1 - 12-месячная и с рибавирином в дозе 1200 мг/сутки. Также при подборе дозы препарата следует учитывать массу тела больного. По результатам отечественных исследователей, при использовании такой схемы стабильная ремиссия достигается у 43-51% больных.

Исследования рибавирина у детей не проводились, препарат разрешен к применению с 18 лет.

Исследования последних 10 лет подтвердили эффективность при HBV-инфекции, в том числе и у детей, препарата памивудин (Зеффикс, Эпивир). Этот препарат был синтезирован как ингибитор репликации вируса иммунодефицита человека и в настоящее время является одним из основных в базисной терапии ВИЧ-инфекции. Его действие основано на угнетении обратной транскриптазы ретровирусов. Он оказывает мощное подавляющее действие и на репликацию HBV, ингибируя альфа-, бета- и гамма-ДНК-полимеразы, нарушает сборку частиц вириона. Однако, ламивудин не может осуществить клиренс стабильной ДНК, поэтому нередко отмечается рецидив репликации вируса после прекращения терапии. Повторное появление ДНК HBV в плазме крови может сочетаться с резким подъемом уровня АлАТ. Длительное лечение лами- вудином может спровоцировать развитие устойчивости вируса вследствие селекции YMDD мутантных форм. Последствием этого, как правило, становится возобновление репликации вируса и повышение АлАТ, несмотря на продолжение лечения.

<< | >>

Еще по теме Критерии выбора комбинации и схем назначения препаратов:

  1. Клинико-лабораторные критерии назначения комбинированной противовирусной терапии
  2. Выбор психотропного препарата Факторы, связанные с лекарством. Информация о препарате
  3. ОСНОВНЫЕ СХЕМЫ НАЗНАЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ
  4. Практический подход к выбору препаратов
  5. Некоторые противопоказания и ограничения для назначений препаратов «Все в одном»
  6. ПРЕПАРАТЫ ВЫБОРА
  7. Малые критерии
  8. Диагностические критерии
  9. Назначение кортикостероидов
  10. Второе назначение
  11. Первое назначение
  12. Относительные противопоказания к назначению ГК:
  13. Второе назначение