Системы инактивации микроорганизмов, сопряженные со слизистыми, наружными покровами и гуморальными средами организма

Эпителии многоклеточных животных являются тканями, покрывающими их тело и выстилающими в виде пласта их многочисленные полости. Они формируют ведущие физико-химические барьеры макроорганизмов на пути возможного проникновения в их внутреннюю среду патогенных микробов и комменсалов микробиотов (нормальной микрофлоры) (Boman, 1995; Кокряков, 1999).

Первые представители эпителиальных дефенсинов были выявлены в клетках Панета, являющихся специализированными на секрецию эпителиальными клетками слизистой тонкого кишечника и локализованными в основании их Либеркюновых крипт. В силу этого данные дефенсины получили название криптди- нов (Ouelette et al., 1989; Eisenhauer et al., 1992; Selsted et al., 1992). По своей структуре они относятся к группе а-дефенсинов (рис. 11). У человека соответствующие им пептиды были обозначены как HD5 и HD6. Синтез этих дефенсинов носит преимущественно конститутивный характер в период дифференциров- ки клеток эпителиального слоя тощей и подвздошной кишок. Пептиды упаковываются в специальные гранулы, содержимое которых секретируется в просвет в ответ на бактериальный или холинергический стимул.

.Эпителиальные клетки респираторного тракта также являются активными продуцентами антибиотических пептидов. Первый пептид Р-дефенсинового семейства был выявлен в клетках эпителия трахеи крупного рогатого скота (Diamond et al., 1991, 1993). Он известен как трахеальный антимикробный пептид (tracheal antimicrobial peptide - ТАР), продукция которого эпителиоцита- ми существенно возрастает при инфицировании слизистой трахеи или аппликации на нее липополисахаридов (Diamond et al.,

1996) . Индуктивный синтез ТАР в этих условиях реализуется через CD 14 рецептор и, возможно, ТПР4, которые являются инициирующими звеньями пути сигнальной трансдукции, ведущего к активации транскрипционного фактора NFkB. У человека в эпителии дыхательных путей выявлено три пептида Р-дефенсинового семейства (HBD1, HBD2 и HBD3), гомологичных ТАР (Schroder, Harder, 1999), а также кателицидин LL-37 (FALL-39) (Agerberth et al., 1995). Их синергетическое действие с антимикробными белками (лизоцим, лактоферрин) на микроорганизмы обеспечивает иммунитет на уровне слизистых респираторного тракта.

Некоторые из рассматриваемых пептидов (HBD2, HBD3 и LL-37) выявлены в качестве факторов защиты и на уровне кожи человека, кератиноциты которой по индуктивному механизму продуцируют эти соединения в количестве, достаточном для инактивации потенциально патогенных микроорганизмов (Schroder, Harder, 1999). В качестве индукторов этого синтеза выступают как бактерии, так и некоторые эндогенные цитокины человека (ИЛ-1, ФНОа).

У насекомых процесс индуктивного синтеза антибиотических пептидов (дефенсины, цекропины, дрозомицин и др.) связан преимущественно с жировым телом (Hoffmann, Hetru, 1992; Hoffmann, Reichhart, 1997), но он протекает, хотя и с меньшей интенсивностью, в эпителиальных клетках кишечника и мальпигиевых клубочков.

Таким образом, структурно-функциональный анализ путей сигнальной трансдукции, отвечающих за активацию транс-факторов, ответственных за индуцибельный синтез антибиотических пептидов, выявил заметное сходство ряда звеньев этой регуляции в клетках жирового тела и эпителиоцитах насекомых (Hoffmann, 2003) и эпителиев млекопитающих (Bevins, 2003), что свидетельствует о древнем происхождении ряда ключевых молекул распознавания патогенассоциированных молекулярных паттернов (Толл- и Толл-подобные рецепторы) и отдельных звеньев путей сигнальной трансдукции, ведущих к активации генов иммунного ответа в эволюции животного мира.