<<
>>

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ СОВРЕМЕННОЙ КОНЦЕПЦИИ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА

Иммунная система человека и позвоночных животных состоит из двух взаимодействующих блоков — врожденного (innate) и приобретенного (acquired). Морфологическим субстратом (носителем) приобретенного иммунитета являются Т- и В-лимфоциты.

Клетки лимфоидной системы несут структурно уникальные для каждого клона В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов рецепторы к антигенам. Набор этих рецепторов исчисляется по оценкам разных специалистов от 109 до 1014 для рецепторов В-лимфоцитов (BCR) и в диапазоне 107—108 для рецепторов Т-лимфоцитов (TCR). В основе формирования столь огромного разнообразия специфических рецепторов к антигенам лежат молекулярно-генетические механизмы соматической рекомбинации генных сегментов и гипермутагенеза, происходящие в онтогенезе индивидуальной особи в ее центральных и периферических лимфоидных органах. Образование рекомбинантов и мутантов носит стохастический (случайный) характер. Ежедневно возникают тысячи новых вариантов лимфоидных клеток, каждая из которых имеет только по одной, характерной для нее, специфически распознающей антигены вариабельной области рецептора (Tonegawa, 1988). В случае появления во внутренней среде макроорганизма антигенов, последние являются факторами отбора тех лимфоидных клеток, на поверхности которых к ним есть рецепторы. После взаимодействия антигена с рецептором возникает необходимое условие для последующих морфоиммунофизиологических реакций, которые приводят либо к иммунному реагированию, либо к иммунной толерантности. В первом случае из одной материнской лимфоцитарной клетки возникает популяция клеток, несущая рецептор к антигену (антигенной детерминанте) только одной специфичности. Эта совокупность клеток, избирательно реагирующая на индивидуальный антиген, получила наименование клона. Поэтому очень часто рассматриваемая форма иммунитета носит название клонального. Именно клональный отбор, инициируемый антигенами, является одним из базовых механизмов формирования приобретенного (адаптивного, клонального, антиген-специфиче- ского) иммунитета.
Становление клона лимфоцитов представляет необходимое условие для формирования резистентности к инфекции. Однако этот процесс требует для своего завершения минимум 3—5 дней, что, несомненно, является ахиллесовой пятой приобретенного иммунитета. При средней скорости размножения микробов в течение суток одна бактериальная клетка может дать около 108 потомков. Ясно, что при отсутствии механизмов защиты от инфекции, определяемых нами как механизмы врожденного иммунитета, выживание животных в среде, изобилующей потенциально патогенными микроорганизмами, было бы невозможным. Начиная с простейших и примитивных многоклеточных животных (губки, кишечнополостные) в эволюции возникали и получили дальнейшее развитие механизмы защиты от инфекции, включающиеся экстренно (неотложно). Это в первую очередь механизмы неспецифической резистентности, как то: структурная целостность покровов и слизистых животных, кислая среда желудочного сока и пота, жирные кислоты, липиды сурфактанта.

Но наряду с этими факторами, в организме животных существуют механизмы защиты от инфекции, составляющие блок врожденного иммунитета. Иммунные реакции врожденного типа формируются благодаря наличию у клеток этой системы специализированного распознающего патогены рецепторного аппарата, отличного по химической природе и принципам формирования от рецепторов В- и Т-лимфоцитов. Компоненты микробных клеток и вирионов, которые распознаются этими рецепторами, по предложению американского иммунолога Ч. Дженэвэя (Janeway, 1989, 1992) получили название патогенассоциированных молекулярных паттернов — ПАМП (pathogen-associated molecular patterns — PAMPs), а сами рецепторы — паттернраспознающих рецепторов (молекул) — ПРР (patterw-recognition receptors (molecules) — PRRs, PRMs). Многие составляющие ПРР(М) известны достаточно давно (табл. 1). Это, в частности, рецепторы формилметиони- ловых пептидов, обеспечивающие эффективность инициальных стадий фагоцитарного процесса как основного клеточного механизма врожденного иммунитета.

Другие представители ПРР(М) открыты относительно недавно, как-то: некоторые скавенджер рецепторы (СР), маннозный рецептор макрофагов, маннозо (ман- нан)-связывающий белок, липополисахаридсвязывающий белок, рецептор CD 14, Толл-подобные рецепторы. Механизмы врожденного иммунитета включаются немедленно после инфицирования макроорганизма, а подчас и предупредительно (альвеолярные макрофаги) на поверхности слизистых и покровов, совместно с факторами неспецифической резистентности, обеспечивая инактивацию патогенов. В последние десятилетия достигнуты большие успехи в расшифровке эффекторных механизмов врожденного иммунитета, ответственных за нейтрализацию и элиминацию ПАМП и их носителей. В этих исследованиях доказана ведущая роль в инактивации микроорганизмов и оболочечных вирусов группы разнообразных по химической структуре пептидов (де- фенсины, протегрины, бактенецины, цекропины и др.) и белков (лизоцим, серпроцидины, бактерицидный проницаемость увеличивающий белок, лактоферрин, пероксидазы и др.), продуцируемых фагоцитами и эпителиальными клетками (Пигаревский, 1978; Lehrer et al., 1993; Boman, 1995; Кокряков, 1999; Zasloff,

2002) . После длительного периода (50—80-е гг. XX в.) недооценки рассматриваемых механизмов иммунной защиты против инфекции в настоящее время наблюдается формирование современной иммунологической парадигмы, неотъемлемым и базовым элементом которой является концепция о врожденном (естественном по И. И. Мечникову) иммунитете (Medzhitov, Janeway, 2000; Janeway, 2002). Как было подчеркнуто ранее, основное различие между системами врожденного и приобретенного (адаптивного) иммунитета заключается в механизмах распознавания патогенов, осуществляемого этими блоками иммунной системы. Активация приобретенного иммунитета инициируется в результате антигенспецифического реагирования, а врожденного иммунитета — взаимодействия с патогенассоциированными молекулярными паттернами. Последние представляют из себя структурные компоненты микробных клеток и вирионов, которые являются мало изменяющимися в эволюции макромолекулами, как то: липид А липополисахаридов грамотрицательных бактерий, липотейхоевые кислоты грамположительных бактерий, мурамилпептиды пептидогли- канов бактерий, N-формилметиониловые пептиды как типичная структура, образующая при белковом синтезе бактерий, белок бактериальных жгутиков флагеллин, неметилированные по цитозину тандемы цитозин—гуанин (CpG) ДНК бактерий, одно- и двуспиральная РНК вирусов.

Консерватизм структур этих соединений обеспечивает микроорганизмам очевидные преимущества в выживании, так как они являются ключевыми химическими блоками клеточной организации микроорганизмов, процессов их репликации и трансляции. В то же самое время не случайно, что в ходе эволюции животных у последних возникли и совершенствовались механизмы детекции инфекционных агентов именно по этим патогенассоциированным молекулярным паттернам. Это очень точный механизм обнаружения «несвоего», а к тому же, с генетической точки зрения, экономичный, так как для его реализации необходимо всего несколько десятков генов (20—40), ответственных за синтез рецепторных белков (ПРР). В дополнение к этому, передача этих генов по наследству через половые клетки стабильно сохраняет в эволюции систему эффективной дискриминации «свое»/«несвое». Передача по наследству генов, ответственных за синтез белков системы распознавания ПАМП, является необходимым условием выживания того или иного вида животных. Специфичность рецепторов, распознающих ПАМП, генетически детерминирована, поскольку гены, в которых заложена информация об их структуре, передаются из поколения в поколение половым путем. В связи с этим следует подчеркнуть, что все разнообразие рецепторов В- и Т-лимфоцитов, распознающих антигены, формируется в онтогенезе позвоночных и несомненно благоприятствует их выживанию. Но единожды приобретенный организмом спектр рецепторов В- и Т-лимфоцитов не передается по наследству. В онтогенезе позвоночных каждый раз заново должен формироваться реестр адаптивных рецепторов, распознающих антигены патогенных микроорганизмов и вирусов.

Таким образом, стратегия иммунного распознавания системой врожденного иммунитета базируется не на детекции тонких различий антигенов (например, О-антигенов), а на избирательном связывании микробных макромолекул с консервативной структурой — патогенассоциированных молекулярных паттернов (молекулярных матриц, шаблонов), свойственных одновременно большим группам микроорганизмов. Это обеспечивает эффективное фокусирование элиминационных механизмов (фагоцитоз, продукция антимикробных пептидов и белков, система комплемента) врожденного иммунитета на носителях ПАМП и протективный характер защитных реакций, осуществляемых рассматриваемой иммунной системой. Структурно паттернраспознающие рецепторы разнообразны и принадлежат к нескольким семействам белков. Наиболее часто в распознавании ПАМП участвуют домены СР, лектинов С-типа и структуры с лейцинобогащенными повторами (Толл-подобные рецепторы, NOD-белки). Функционально ПРР могут быть подразделены на три группы: секреторные, эндоцитирующие и сигнальные. Наиболее охарактеризованным рецептором ПАМП первого типа является маннозо (маннан)-связываю- щий лектин (белок) — МСЛ (МСБ), который распознает ПАМП, формирующийся терминально расположенными в углеводных цепях олигосахаров, пептидогликанов, гликолипидов и гликопротеинов остатками D-маннозы, L-фукозы, D-N-ацетилглюкозамина (Fraser et al., 1998). Высокоаффинно фиксируюясь на поверхности микробных клеток-мишеней и некоторых вирусов, МСЛ опсони- зирует их для рецептор-опосредованного (через ClqR) фагоцитоза нейтрофилами и маноцитами/макрофагами и (или) активирует систему комплемента по лектиновому пути, сочетающему признаки классического и альтернативного путей активации комплемента (рис. 3). Эндоцитирующие ПРР расположены на цитоплазматической мембране фагоцитов, они распознают ПАМП, локализованные на поверхности микробных клеток и вирионов. Это СР (Suzuki et al., 1997) и маннозный рецептор (Frasez et al., 1998) макрофагов. Последний является рецептором С-лектинового типа.

Распознавание ПАМП сигнальными рецепторами инициирует продукцию клетками иммунной системы комплекса цитокиновых молекул и антибиотических пептидов. Наиболее известными рецепторами этой группы являются Толл-рецепторы беспозвоночных и Толл-подобные рецепторы млекопитающих и человека.

Все большее подтверждение получает концепция Дженэвэй (Janeway, 1989, 1992) о важности системы врожденного иммунитета (innate immunity) в реализации начальных стадий некоторых реакций приобретенного иммунитета (acquired immunity). Активация ряда механизмов врожденного иммунитета, ведущая к продукции провоспалительных цитокинов и антибиотических пептидов, обеспечивает инструктирующими сигналами иммунные реакции приобретенного типа. Дженэвэя обратил внимание на то обстоятельство, что по данным иммунологических исследований образование антител на растворимые Т-зависимые антигены невозможно без использования адъювантов. Компонентами полного адъюванта Фрейнда, традиционно используемого для получения антител, являются вещества клеточной стенки микобактерий. По мнению Дженэвэя именно микробные вещества распознаются системой рецепторов врожденного иммунитета, реагирование которой в форме продукции цитокинов, антимикробных пептидов и ряда острофазовых белков обеспечивает последующее формирование протективного (адекватного) иммунного ответа приобретенного типа. Цитокины (ИЛ-1, IL-12, ФНОа и др.) обеспечивают необходимые дополнительные молекулярноклеточные взаимодействия, определяющие эффективность клонообразования лимфоцитов и клеточный или гуморальный иммунный ответ приобретенного типа (Unanue, 1997). Кроме продукции и секреции цитокинов макрофагами и естественными .киллерами, присоединение некоторых компонентов комплемента к антигену (Dempsey et al., 1996), вовлечение микробными антигенами лектиновых рецепторов антигенпредставляющих клеток (Jiang et al., 1995), поддержка антиген-реактивных Т-лимфоци- тов (Vella et al., 1995), индукция экспрессии В7.1 и В7.2 на ан- тигенпрезентирующих клетках (Lenschow et al., 1996) являются взаимодополняющими путями реализации воздействий системы врожденного иммунитета на иммунные реакции приобретенного типа. Так, например, В7.1- и В7.2-белки на поверхности антигенпредставляющих клеток (активация экспрессии которых имеет место под воздействием липополисахаридов), взаимодействуя с рецепторами Т-лимфоцитов, обеспечивают формирование «второго сигнала» (первым является взаимодействие антиген—рецептор антигена), необходимого для последующего клонообразования и формирования протективного иммунного ответа. Синтез

В7.1-белка макрофагами и дендритными клетками инициируется через активацию Толл-подобных рецепторов (Medzhitov et al.,

1997) . Так возникают сети коммуникаций между врожденным и приобретенным блоками иммунной системы у млекопитающих.

Этот «второй сигнал», обеспечивающий связь двух блоков иммунной системы, является результатом распознавания «не- своего» рекогносцировочной системой врожденного иммунитета и реагирования на него клеток иммунной системы (Janeway, 1989, 1992, 2002; Matzinger, 1994, 2001; Fearon, Locksley, 1996). Возможно, что в ходе расшифровки этих связей мы будем продвигаться от представлений о «несвоем—своем» к классификации «инфекционное—неинфекционное» (Fearon, Locksley, 1996), «вредное—безвредное» (Matzinger, 1994), «патогенное—свое».

Значимость системы врожденного иммунитета позвоночных определяется ее незаменимой, осознаваемой только в настоящее время, ролью в процессе дискриминации «свое—несвое». Именно этот процесс в значительной степени определяет реактивный или толерогенный характер ответа на антигены со стороны системы механизмов приобретенного иммунитета. При этом ключевую позицию в рецепторном аппарате системы врожденного иммунитета, детектирующим «несвое», занимают Толл-по- добные рецепторы, взаимодействие лигандов с которыми запускает путь трансдукции сигнала, завершающийся транслокацией транскрипционного фактора NFkB в ядро и активацией группы генов, которые ответственны за синтез антимикробных пептидов, цитокинов и ряда белков острой фазы. Одни из этих веществ ответственны за информирование блока механизмов приобретенного иммунитета о необходимости реализации своей физиологической защитной функции, другие осуществляют эффекторную функцию по нейтрализации и элиминации патогенов.

Многообразие рецепторов системы приобретенного иммунитета является несомненным достоинством, обеспечивающим тонкое распознавание антигенных детерминант (эпитопов, сигнатур). Уязвимость этой рекогносцировочной системы состоит в том, что она сама по себе, без инструкций от системы врожденного иммунитета, далеко не всегда способна детектировать биологическую природу источника антигена, т. е. дискриминировать «свое» от «несвоего» (чужеродного). Процесс дискриминации является многоступенчатым (многоактным), включающим обязательное участие в нем определенных механизмов врожденного иммунитета. Рецепторный аппарат системы врожденного иммунитета при относительной ограниченности составляющих его молекул (всего несколько десятков) в состоянии более однозначно осуществлять распознавание «несвоего» (чужеродного), поскольку в основе этого процесса лежит избирательное (высокоаффинное, комплементарное) взаимодействие паттернраспознающих рецепторов (лектины, Толл-рецепторы, ТПР, скавенджер рецепторы и т. д.) с набором эволюционно консервативных, присущих большому числу инфекционных агентов, патогенассоциированных молекулярных паттернов. Информация, исходящая от клеток блока врожденного иммунитета, играет инструктирующую роль в ответе Т-лимфоци- тов на антигены и часто определяет в значительной степени возможность образования (формирования) клона лимфоцитов специфически реагирующего на конкретный антиген. Несмотря на относительную ограниченность в разнообразии и неспособность различать тонкости близко гомологичных по структуре соединений, рецепторы системы врожденного иммунитета осуществляют однозначную детекцию тех немногих веществ микробных клеток и вирусов, которые присущи одновременно большим таксономическим группам микроорганизмов: липополисахариды грамотри- цательных бактерий, липотейхоевые кислоты грамположительных бактерий, пептидогликаны клеточных стенок бактерий, липопротеиды микобактерий, фосфатидилглицерин и кардиолипин цитоплазматических мембран бактерий, маннаны низших грибов, двуспиральные РНК вирусов, неметилированные по цитозину пары CpG ДНК бактерий, формилметиониловые пептиды, флагеллин.

Таким образом, система механизмов врожденного иммунитета обеспечивает неотложное иммунное реагирование организма на инфекцию. Она осуществляет эффективное распознавание инфекционных агентов и их элиминацию у преобладающего числа видов живого мира на протяжении его длительной эволюции, включая и растения (Borregaard et al., 2000). Часто в качестве довода, характеризующего несовершенство этой системы защиты от инфекции, говорят об отсутствии у нее феномена «памяти» (усиленного иммунного ответа при реинфицировании). Однако это представление является не совсем обоснованным, так как рассматриваемая система защиты реализует механизмы видовой, а не онтогенетической, генетической памяти в полной мере и практически без латентного периода при уже первичном инфицировании. В реагировании животных организмов на инфекцию задействованы сотни генов, передающихся неизменными из поколения в поколение через половые клетки. Эти гены ответственны за синтез рецепторных (паттернраспознающих рецепторов) и эффекторных (антимикробные пептиды и белки, комплемент) молекул, и в отличие от генов иммуноглобулинов, рецепторов В- и Т-клеток экспрессируются конститутивно либо в первые же минуты/часы после инфицирования. Именно эти особенности формирования рассмотренного в настоящей монографии иммунитета позволяют его характеризовать как врожденный, т. е. присутствующий от рождения и независимый от сложного процесса соматической рекомбинации генных сегментов, ответственного за реализацию механизмов приобретенного иммунитета.

<< | >>
Источник: Кокряков В. Н.. Очерки о врожденном иммунитете. — СПб.: Наука,2006.—261 с.. 2006

Еще по теме НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ СОВРЕМЕННОЙ КОНЦЕПЦИИ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА:

  1. Современные концепции маркетинга
  2. Кокряков В. Н.. Очерки о врожденном иммунитете. — СПб.: Наука,2006.—261 с., 2006
  3. Врожденные и приобретенные нарушения иммунитета
  4. Некоторые аспекты проведения интенсивной терапии при тяжелых травматических поражениях
  5. Ожоги. Некоторые аспекты терапии в острой фазе (первые 2-4 дня) Стандартная терапия
  6. Опухолевое и метастатическое поражение мозга. Некоторые аспекты послеоперационной терапии Опухолевое и метастатическо
  7. Концепция Жизненного Ощущения
  8. Изменение в концепциях
  9. Концепции борьбы с раком
  10. БАЗОВЫЕ КОНЦЕПЦИИ ПРИНЯТИЯ УПРАВЛЕНЧЕСКИХ РЕШЕНИЙ