<<
>>

Молекулы клеточной адгезии в иммунитете животных

Межклеточная и клеточно-субстратная формы адгезии лежат в основе формирования тканей (морфогенеза) и обеспечивают отдельные стороны иммунных реакций животного организма. Адгезия, или прилипание, определяет организацию эпителиев и их взаимодействие с базальной мембраной.

Это примеры стабильных клеточно-клеточных и клеточно-субстратных форм адгезии соответственно. В иммунной системе подобные взаимодействия часто носят преходящий характер. Межклеточная адгезия клеток крови, а также клеток крови к другим клеткам, инфекционным организмам и межклеточному матриксу имеет место при фагоцитозе и воспалении в заметных масштабах. У беспозвоночных клетки крови благодаря адгезии формируют капсулы вокруг

крупных паразитов и узелки (nodules) в областях скопления микроорганизмов. Рецепторы и лиганды, участвующие в адгезии, интенсивно изучаются. Основные классы веществ, обеспечивающие рассматриваемый процесс у животных представлены в табл. 2 (Johansson, 1999).

Есть основания рассматривать интегрины в качестве наиболее древней в эволюции группы адгезионных молекул, некоторые из которых обеспечивают отдельные стороны клеточно-клеточных и клеточно-эндотелиальных взаимодействий, важных в реализации иммунных реакций организма (Kishimoto et al., 1999). Интегрины являются двусубъединичными белками, ассоциированными с цитоплазматической мембраной эукариотических клеток. Интегрины а5Р|, а4Р|, avp3 участвуют в фагоцитозе патогенов и клеточного дебриса, опсонизированных фибронектином и (или) витронекти- ном (Blystone, Brown, 1999). Как правило, поглощение этих объектов важно при поступлении второго сигнала, формируемого в экспериментальных условиях при активации протеинкиназы фор- боловыми эфирами (Blystone et аі., 1994). Лигирование интегрина avp3 в нейтрофилах активирует FcR-опосредованный фагоцитоз и продукцию активных форм кислорода клеткой (Senior et аі., 1992).

Необходимо отметить, что лиганды интегринов, несмотря на свое структурное разнообразие, часто содержат последовательность из 3 аминокислот — аргинин, глицин, аспарагиновая кислота (RGD), или мотив адгезии, который распознается интегринами. В связи с этим в экспериментальных условиях очень часто синтетические RGD-содержащие пептиды проявляют в зависимости от постановки опытов либо свойства агонистов, либо ингибиторов лигандов интегринов (Johansson, 1999).

У беспозвоночных роль адгезионных молекул наиболее обстоятельно изучена при исследовании развития нервной системы Drosophila melanogaster (Hortsch, Goodman, 1991) и морфогенеза нематоды Caenorhabditis elegans (Kramer, 1994). У них выявлено большинство представленных у позвоночных адгезионных рецепторов и их лигандов, за исключением селектинов. Все эти молекулы в той или иной степени участвуют в процессах адгезии, которые обеспечивают и иммунные реакции беспозвоночных. Наряду с ними у некоторых беспозвоночных выявлены такие молекулы как пероксинектин и пептид распластывания (spreading) плазмо- цитов, которые также участвуют в адгезионных процессах.

У разных раков достаточно хорошо изучена система адгезионных молекул и их роль в иммунитете (Johansson, 1999). Речь, в частности, идет о белках клеток крови рака Pacifastacus lenius- culus. У них открыт белок пероксинектин, являющийся одним из лигандов адгезионных взаимодействий. Его молекулярная масса составляет около 76 кДа, и он ответственен за адгезию и распластывание клеток крови рака (Johansson, Soderhall, 1988). В со-

Основные семейства молекул клеточной адгезии
Семейство рецепторов клеточной адгезии Лиганды Функциональная роль
Кадхерины Кадхерины Осуществляют стабильную тканеспецифическую межклеточную адгезию
Суперсемсй ство иммуноглобулинов NCAM IL-1R Интегрины, представители IgG семейства, ИЛ-1 Обеспечивают клеточно-эндотелиальную адгезию, клеточно-клеточную адгезию, активацию синтеза острофазовых белков
Интегрины Молекулы внеклеточного матрикса, плазменные белки, представители IgG семейства Лежат в основе клеточно-ма- триксной адгезии, лейкоцитарно-эндотелиальной адгезии, агрегации тромбоцитов, хоминга лимфоцитов
Селсктины Сахара Движение (перемещение, рол- линг) лейкоцитов по эндотелиальной поверхности

ставе этого белка есть существенный по размерам домен, гомологичный по структуре и функции миелопероксидазе позвоночных.

Таким образом, молекула пероксинектина сочетает в себе свойства адгезионных и пероксидазных белков (Johansson et al., 1995). В С-концевой области пероксинектина, в составе его пероксидаз- ного домена, имеется KGD (лизин, глицин, аспарагиновая кислота) последовательность, которая предположительно участвует в адгезии и в связывании с интегринами. Пероксинектин стимулирует процессы инкапсуляции и фагоцитоза. Как адгезионная, так и пероксидазная активности пропероксинектина после его секреции из клеток активируются в присутствии липополисахаридов или р-1,3-гликанов, что связывают с действием сериновых про- теиназ на пропероксинектин. Интегрин является, по-видимому, рецептором пероксинектина. Кроме интегрина, пероксинектин может связываться еще и с другими белками клеточной поверхности (Johansson et al., 1999). К последним принадлежит, в частности (Си, 2п)-супероксиддисмутаза, являющаяся поверхностным, нетрансмембранным белком цитоплазматической мембраны. Взаимодействие двух белков может быть особенно важным в случае продукции антимикробных производных.

Пероксинектин-подобные белки выявлены и у других членистоногих. Из клеток крови креветки Penaeus monodon выделена кДНК на 78 % идентичная ДНК пероксинектинарака. В ее составе есть последовательность нуклеотидов, кодирующая RLKKGDR последовательность, полностью гомологичную в сравниваемых белках. 80 кДа белок из клеток берегового краба Carcinus maenas и 90 кДа белок таракана Blaberus craniifer также сходны с перок- синектином структурно и функционально, стимулируя адгезию и фагоцитоз. Из клеток дрозофилы также выделена кДНК, ответственная за синтез предполагаемой пероксидазы. Кроме того, у нее известен 170 кДа белок внеклеточного матрикса, имеющий перок- сидазный, Ig-подобный, лейцин-богатый и проколлаген-богатый домены (Nelson et al., 1994). У круглого червя С. elegans также обнаружены гомологичные пероксидазные последовательности.

Для миелопероксидазы (МПО) человека также продемонстрирована способность поддерживать клеточно-молекулярную адгезию (Johansson et al., 1997) моноцитов и нейтрофилов, но не недифференцированных клеток линии HL-60.

Адгезивным рецептором для МПО предположительно является ашр2 интегрин (CDllb/CD18, или Mac-І, или рецептор комплемента третьего типа CR3).

Предполагается, что за рассматриваемые свойства МПО ответственна последовательность KLRDGDRFWWE, гомологичная соответствующему фрагменту молекулы пероксинектина. Есть основания предполагать, что секретируемая нейтрофилами МПО является эндогенным лигандом его ашр2 интегрина. Это предположение "поддерживается наблюдением, в котором установлена способность антител к МПО человека подавлять адгезию цитокин-примированных нейтрофилов на пластике и коллагене (Ehrenstein et al., 1992). Не исключено, что взаимодействие пе- роксидаз с интегринами имеет место уже у первых многоклеточных животных — губок, так как у них обнаружены и интегрины (Brower et al., 1997) и пероксидазы.

Интегрины беспозвоночных вовлечены в такие иммунные реакции как инкапсуляция и формирование узелков (nodules). Это положение поддерживается опытами с RGD-пептидами на членистоногих, моллюсках и иглокожих. RGD-пептиды подавляют клеточное распластывание, инкапсуляцию, агрегацию и формирование узелков.

У беспозвоночных известно еще несколько типов белковых молекул, которые способствуют клеточно-клеточной и клеточно-субстратной адгезии. Это, например, 18кДа гемагглютинин клеток крови мечехвоста Limulus polyphemus (Fujii et al., 1992). Этот агглютинирующий агрегационный фактор имеет структурную гомологию с 22 кДа белком внеклеточного матрикса человека — дерматопонтином. Гемоцитин из клеток крови шелкопряда

Bombyx mori также запускает аггрегацию клеток крови, т. е. является гемагглютинином. Этот белок содержит домен, сходный с таковым фактора Ван Виллибрандта, который участвует в гемостазе у млекопитающих, а также область подобную лектину С-типа.

Другой тип адгезионных молекул, известных как селектины, выявлен у позвоночных животных. Селектины в своей структуре содержат лектиновый EGF-подобный (epithelial growth factor) и CRP-подобный (complement regulatory protein) домены. Они связывают клеточноассоциированные сахара — лиганды — и инициируют преходящие начальные взаимодействия клеток крови, мигрирующих в очаги воспаления, с эндотелием. Активация клеточной адгезии может иметь место только при синтезе определенных адгезионных молекул и (или) их переносе на поверхность взаимодействующих клеток. Адгезионные рецепторы могут быть активированы по так называемому «inside-out signaling» пути, по которому цитоплазматические факторы, взаимодействуя с цитоплазматическими доменами рецепторов, активируют внеклеточные лигандсвязывающие сайты последних. Так, например, осуществляется увеличение аффинитета интегринов тромбоцитов к фибриногену, достигаемое специфическими агонистами, которые инициируют рассматриваемый процесс на уровне цитоплазмы тромбоцитов (Hughes, Plaff, 1998).

Необходимо подчеркнуть, что многие адгезионные молекулы (кадхерины, интегрины, селектины и Ig-подобные белки) участвуют в морфогенетических процессах, а их вовлечение в иммунные реакции является частным проявлением этой важной функции. И хотя, как правило, эти молекулы не участвуют непосредственно в распознавании ПАМП, тем не менее они обеспечивают возможность мобилизации клеток иммунной системы в области проникновения микроорганизмов. В этом заключается их важная функциональная роль в обеспечении иммунных реакций у животных (Johansson, 1999). Именно экспрессия адгезионных молекул на клетках иммунной системы, эндотелии и эпителиях в значительной степени способствует неотложному характеру мобилизации противоинфекционных механизмов врожденного иммунитета животных.

<< | >>
Источник: Кокряков В. Н.. Очерки о врожденном иммунитете. — СПб.: Наука,2006.—261 с.. 2006

Еще по теме Молекулы клеточной адгезии в иммунитете животных:

  1. МЕДИАТОРЫ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА
  2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКИХ И ЯДЕРНЫХ БЕЛКОВ - ФАКТОРОВ ТРАНСКРИПЦИИ, СИГНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ И ДРУГИХ
  3. Лабораторная работа 3-5 Получение супернатанта, содержащего цитокины и другие биологически активные молекулы из моноцитов периферической крови человека
  4. ОЦЕНКА КЛЕТОЧНОЙ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ
  5. РЕЦЕПТОРЫ КЛЕТОЧНЫЕ
  6. АНТИТЕЛА КЛЕТОЧНЫЕ
  7. Получение клеточных суспензий из костного мозга
  8. БОЛЕЗНЬ СЕРПОВИДНО-КЛЕТОЧНАЯ
  9. Получение клеточной суспензии из лимфатических узлов, тимуса и селезенки
  10. Образное представление об иммунитете
  11. Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность
  12. Лечение животных
  13. Животное Царство
  14. Что такое иммунитет?
  15. ИММУНИТЕТ
  16. Иммунитет и стресс
  17. Кокряков В. Н.. Очерки о врожденном иммунитете. — СПб.: Наука,2006.—261 с., 2006
  18. ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
  19. Подражаем животным