<<
>>

Взаимосвязь старения клетки и организма

Как уже говорилось, в соответствие с теорией антаго­нистической плейотропии, основанное на теломерах репликатив­ное старение возникло как защитный механизм против возникно­вения рака в репродуктивном периоде жизни.

Обратная сторона такой защиты — постепенная утрата регенеративной способности, приводящая к дегенеративным процессам в старости, т. е. в тот пе­риод жизни, на который действие естественного отбора распро­страняется слабо (Weinstein, Ciszek, 2002; Kurz, 2004). В усло­виях высокой смертности от внешних причин естественный отбор против старения еще больше ослабляется. Это приводит к закреп­лению на популяционном уровне коротких теломер и, таким обра­зом, к снижению вероятности появления опухолей. Сильный от­бор против старения (при высокой репродуктивной продолжи­тельности жизни) сдвигает баланс в пользу более длинных теломер и высокой тканевой регенерации, что замедляет старение при рос­те рисков образования опухолей (Weinstein, Ciszek, 2002). 110

му положению. Теломеразависимое старение вносит серьезный вклад в ограничение роста фибробластов у долгоживущих прима­тов, но не у короткоживущих млекопитающих.

У таких относи­тельно быстро стареющих видов, как мыши, наличие более длин­ных теломер либо экспрессия теломеразы приводят к чрезвычайно большой репликативной способности, поэтому их клетки в норме не подвергаются репликативному старению (Patil et al., 2005). У них же высока частота образования опухолей. Справедливости ради надо отметить, что у животных, клетки которых не подверже­ны репликативному старению, большое значение играет стресс- индуцированное старение клеток.

Следует признать, что экспериментальных фактов, позволяю­щих связать воедино репликативное старение клеток и старение организма, в настоящее время мало. Например, длина теломер из­меняется при старении некоторых видов животных.

Однако мало известно о том, живут ли дольше животные с более длинными те­ломерами (особи одного и того же вида на изогенном фоне), чем их собратья с нормальными теломерами. Удобным объектом для по­добного рода исследований является нематода. Как оказалось, сверхэкспрессия теломерасвязывающего белка HRP-1 у нематоды приводит к постепенному увеличению длины теломер и повыше­нию ее продолжительности жизни. Кроме того, нематоды с длин­ными теломерами более устойчивы к тепловому стрессу (данный эффект зависит от активности гена daf-16). Таким образом, длина теломер может индуцировать сигналинг, регулирующий продол­жительность жизни даже у постмитотического организма.

Каким образом длинные теломеры могут влиять на продолжи­тельность жизни нематод? Возможно, что они регулируют эффект положения прителомерных генов либо что теломера-связываю- щие белки влияют на сигнальные пути, определяющие метабо­лизм и жизнедеятельность (Joeng et al., 2004). Таким образом, в постмитотических тканях нематод белки проверочных точек кле­точного цикла, перестав регулировать пролиферацию, все еще контролируют выживаемость клетки, ускоряя старение организ­ма. Возможно, это связано со способностью таких белков удержи­вать постмитотические клетки в неделящемся состоянии, а также влиять на внутриклеточную устойчивость к стрессу (Olsen et al., 2006). В то же время, согласно данным другого эксперимента, не­матоды из клонов с более длинными теломерами живут не доль­ше других (Raices et al., 2005). Однако у дождевого червя поддер­жание длины теломер вновь связано с увеличением продолжи­тельности жизни (Wright, Shay, 2005a). У дрозофил доминантный генетический фактор Tel приводит к многократному удлинению кластеров ретротранспозонов на всех теломерах. С увеличением теломер продолжительность жизни взрослых мух не изменялась, тогда как фертильность и яйцепродукция у самок даже снижалась в результате развития ненормальных ооцитов (Walter et al., 2006). У муравья Lasius niger соматические ткани короткоживущих сам­цов имеют значительно более короткие теломеры, чем у долгожи­вущих маток и рабочих особей.

Эти различия запрограммирова­ны в раннем личиночном развитии, вероятно, через быстрое уко­рочение теломер клеток самцов. Однако рабочие самки имеют такие же теломеры, что и более долговечные матки. Данные разли­чия, по-видимому, обусловлены особенностями раннего развития, поскольку взрослые насекомые — постмитотические организмы. Однако различия не связаны с количеством делений личиночных клеток, поскольку самцы имеют меньшие размеры (содержат ме­ньше клеток), а теломераза активна в соматических клетках всех трех каст (Keller, Jemielity, 2006; Jemielity et al., 2007). Теломер­ная ДНК птиц в 5—10 раз длиннее, чем у более короткоживущих млекопитающих. Теломеры наибольших (из известных) размеров принадлежат белоголовому орлану и ястребу-тетеревятнику. Од­нако прямой корреляции с видовой продолжительность жизни при этом не установлено. У птиц с возрастом также доказано укороче­ние теломер (Holmes, Ottinger, 2003).

In vivo эффект ускоренного укорочения теломер млекопитаю­щих можно наблюдать у мышей. При этом они обладают чрезвы­чайно длинными теломерами, а особи с делецией гена Terc жиз­неспособны вплоть до третьей генерации включительно. Однако затем происходит увеличение числа слияний концов хромосом, приводящее к следующим фенотипическим проявлениям: повы­шенной эмбриональной смертности из-за дефекта смыкания нерв­ной трубки; малым размерам и стерильности самцов и самок; атро­фии кишечника и селезенки; уменьшению ангиогенеза и сниже­нию пролиферативного потенциала стволовых клеток красного костного мозга и нервных стволовых клеток взрослых особей, сер­дечной дисфункции. Таким образом, мыши Terc характеризуются выраженным прогероидным синдромом, сопровождающимся сни­жением продолжительности жизни, дефектами в активно проли­ферирующих тканях, снижением фертильности. Отсюда следует, что для поддержания тканевого гомеостаза необходима хотя бы минимальная длина теломер. У теломераза-дефицитных мышей реактивация этого фермента предотвращает вышеперечисленные проявления. На основе данных, полученных на мышиной модели, можно предположить, что у человека укорочение теломер с возра­стом также ведет к подобным патологическим состояниям, тем бо­лее что теломеры у человека гораздо короче мышиных (Pelicci, 2004; Blasco, 2005; Franco et al., 2005).

Как оказалось, делеция p21

(гена ингибитора циклинзависимых киназ) увеличивает продол­жительность жизни теломераза-дефицитных мышей с нарушенны­ми теломерами. При этом имеет место улучшение гематолимфо- поэза и регенерации кишечного эпителия, хотя восстановления функции самих теломер не происходит, апоптотический ответ так­же остается интактным и не наблюдается ускорения хромосомной нестабильности или возникновения рака. Таким образом, экспери­ментально подтверждено, что дисфункция теломер индуцирует р21-зависимую проверочную точку клеточного цикла in vivo, ко­торая ограничивает продолжительность жизни на организменном уровне (Choudhury et al., 2007).

Возможно, что теломераза может контролировать клеточный цикл по механизмам, отличным от регуляции теломер (Kurz, 2004). Анализ генов, индуцированных в половых клетках самцов мышей, лишенных теломеразы, показал, что дисфункция теломер вызы­вает выраженный компенсаторный ответ, направленный на вос­становление нарушенной функции половых клеток через индук­цию сигналов выживания, связанных с Р13-киназным механизмом, и через скоординированную стимуляцию транскриптов, необхо­димых для сперматогенеза (Franco et al., 2005).

Хотя укорочение теломер не играет главной роли у мышей ди­кого типа, есть свидетельства, что у человека оно вносит сущест­венный вклад в естественное старение. Даже среди приматов чело­век обладает наиболее короткими теломерами (Stindl, 2004). У че­ловека снижение уровня теломеразной активности в половых и стволовых клетках приводит к ускоренному укорочению теломер и синдрому преждевременного старения, известному как врож­денный дискератоз (dyskeratosis congenita) (Franco et al., 2005). Это Х-сцепленное заболевание вызвано мутацией фермента, во­влеченного в метаболизм теломеразной РНК-субъединицы (hTR) (Weinert, Timiras, 2003). Кроме того, симптомы, наблюдаемые при других синдромах ускоренного старения человека, сопряженных с короткими теломерами, во многом напоминают нормальное старе­ние (Hofer et al., 2005).

Подробнее об этом см. ниже, разд. 2.2.2.

У здоровых женщин, являющихся матерями детей с хрониче­скими заболеваниями, в мононуклеарных клетках периферической крови теломеры короче, чем у матерей здоровых детей; оксидатив- ный стресс у первых также выше (Sapolsky, 2004). Таким образом, даже хронический эмоциональный стресс способен приводить к укорочению теломер.

Укорочение теломер человека при старении изучено для мно­гих типов тканей (Satyanarayana et al., 2003). Например, было по­казано, что теломеры возрастзависимо укорачиваются в клетках почек, особенно в зоне их коры (Melk et al., 2000). Длина теломер может ограничивать репликативный потенциал гемопоэтических клеток, внося вклад в снижение с возрастом функции иммунной системы. Кроме того, укорочение теломер стимулирует опухоле­образование через усиление нестабильности генома: теломера-ин- дуцированный кризис генома приводит к трансформации клетки, следующая за которой активация теломеразы вызывает неограни­ченную пролиферацию (Weinert, Timiras, 2003). У человека длина теломер в лейкоцитах коррелирует с маркерами сердечно-сосуди­стых заболеваний. Длина теломер зарекомендовала себя как про­гностический фактор смертности у людей старше 60 лет: пожилые люди с более короткими теломерами умирают чаще и раньше, чем те, чьи теломеры длиннее (Wright, Shay, 2005а). Потеря теломер является причиной некоторых возрастзависимых патологий. Так, укорочение теломер в клетках печени больных с хроническим ге­патитом является причиной цирроза, а также одной из возмож­ных причин такого старение-ассоциированного заболевания, как атеросклероз (Sharpless, DePinho, 2007). Клетки в очаге остеоарт­рита также несут маркеры старения. Маркер клеточного старе­ния p 16 сопутствует возрастным нарушениям нейрогенеза, гема­топоэза и функции поджелудочной железы (Campisi, d’Adda di Fa- gagna, 2007).

Ряд исследований выявил обратную взаимосвязь между возра­стом донора и репликативной продолжительностью жизни фиб­робластов в культуре.

Клетки от старых доноров стареют после меньшего числа удвоений популяции, чем клетки от молодых. Клетки, взятые у особей короткоживущих видов, имеют меньший репликативный потенциал, чем клетки долгоживущих. То же на­блюдается и при сравнении клеток людей с синдромами прежде­временного старения и одновозрастного контроля (Dimri et al., 1995). Исследование культуры фибробластов, полученных от мо­лодых и старых доноров, обнаруживает достоверное уменьше­ние с возрастом скорости миграции этих клеток, времени начала репликативного старения, темпов репликации (Schneider, Mitsui, 1976).

Однако старый вывод о том, что длина теломер у человека кор­релирует с возрастом донора, сейчас часто ставится под срмнение из-за индивидуальной вариабельности (Patil et al., 2005). Корре­ляция между возрастом донора и репликацией клеток в культуре является слабой и иногда недостоверной. Например, анализ репли­кативной продолжительности жизни 124 клеточных культур фиб­робластов здоровых индивидуумов не выявил достоверной связи с возрастом доноров (Cristofalo et al., 1998).

Широко распространено убеждение, что клонированные жи­вотные могут наследовать биологический возраст клеток-доноров ядра и по этой причине преждевременно погибать. Первое кло­нированное млекопитающее, овечка Долли, действительно умерла в раннем возрасте. Сравнение длины теломер Долли в 2-летнем возрасте с одновозрастным контролем показало их существенное укорочение (19 против 23 килобаз), что примерно соответствует 6-летнему животному (Xu, Yang, 2003).

Однако многочисленные дальнейшие эксперименты показали, что перенос соматического ядра в ооцит сопровождается после­дующей реактивацией теломеразы и достраиванием теломер, преж­де всего на стадии бластоцисты. Величина, на которую проис­ходит восстановление теломер, варьирует в зависимости от вида животного, типа клетки — донора ядра, процедур переноса ядра и измерения теломер. Естественно, особи, клонированные из клеток эмбрионов, имеют более длинные теломеры, чем полученные из клеток взрослого организма. Интересен тот факт, что чрезмерно долгое содержание клеток-доноров в культуре, ведущее к выра­женному разрушению их теломер, у клонов приводит к формиро­ванию даже более длинных теломер, чем у обычных животных. По-видимому, очень короткие теломеры в эмбрионе запускают си­стемы репарации, приводящие к их удлинению (Xu, Yang, 2003).

Насколько клеточное старение существенно для старения це­лостного организма, ведь существуют стволовые клетки, имею­щие активную теломеразу? Многие ткани состоят из короткожи­вущих клеток, требующих постоянного замещения. Кожа, выстил­ка просвета кишечника и кроветворные ткани являются наиболее яркими примерами. Стволовые клетки обнаружены даже в мозгу и в сердце (Geiger et al., 2005). Старение на клеточном уровне доста­точно хорошо изучено и проявляется через снижение репликатив­ной способности пролиферирующих клеток и функциональной активности постмитотических клеток. Ранее предполагали, что стволовые клетки имеют неограниченные способности к самооб­новлению и, таким образом, не зависят от старения. Однако полу­чены свидетельства постепенного спада репликативной способ­ности кроветворных, кишечных и мышечных стволовых клеток. Поскольку активность стволовых клеток необходима для воспол­нения потери дифференцированных клеток в тканях (управляемых стволовыми клетками), было выдвинуто предположение, что ста­рение стволовых клеток ведет к нарушению тканевого гомеостаза. В результате снижается регенеративная способность организма, ведущая к его старению и к таким патологиям, как атеросклероз и диабет II типа. Повреждение ДНК также приводит к старению стволовых клеток. Роль повреждения ДНК в старении стволовых клеток подтверждают и данные, полученные на мышах с мутация­ми генов репарации (Geiger et al., 2005; Sharpless, DePinho, 2007).

Таким образом, несмотря на то что стволовые клетки экспрес­сируют теломеразу, они не являются иммортальными и подвер­гаются эрозии теломер, что обусловлено теломера-независимыми механизмами регуляции репликативного старения стволовых кле­ток in vivo. Продолжительность их жизни ограничивается теми же сигнальными механизмами (ARF/p53, p16/Rb), которые активи­руются при повреждениях ДНК (возникающих при дисфункции теломер и средовых стрессах) и приводят к клеточному старению или апоптозу. Запуск проверочных точек клеточного цикла при обнаружении повреждений ДНК приводит к истощению стволо­вых клеток и старению организма, тогда как их инактивация — к опухолеобразованию (Pelicci, 2004). Возрастзависимое сниже­ние активности клеток-предшественниц может быть также ре­зультатом изменения экспрессии системных факторов. Например, снижение активности стволовых клеток скелетных мышц (сател- литных клеток) из-за потери Notch-сигналинга ведет к наруше­нию регенерации стареющих мышц. Уменьшение пролиферации печеночных клеток-предшественниц благодаря формированию комплекса, включающего cEBP-a и фактор ремоделлинга хрома­тина Brm (brahma), ингибирует регенераторные способности ста­реющей печени. Данные изменения удается предотвратить при по­мощи обработки старых мышей белками сыворотки от молодых животных (Conboy et al., 2005).

Таким образом, клеточное старение истощает пул функцио­нальных клеток, причем как пролиферирующих, так и стволовых, нарушая нормальное функционирование ткани, ее репарацию и са­мообновление. Стареющие клетки могут вносить вклад в возраст- зависимую патологию путем индукции или стимулирования пере­стройки тканей и локального воспаления, что нарушает их целост­ность и функции. Они также могут стимулировать пролиферацию и озлокачествление близлежащих предопухолевых клеток. Это свя­зано с тем, что стареющие клетки дисфункциональны и секрети- руют металлопротеиназы (разрушающие внеклеточный матрикс), факторы роста эпителия и воспалительные цитокины. Все это мо­жет нарушать структуру нормальной ткани и вызывать воспали­тельные реакции (Campisi, 2005; Papazoglu, Mills, 2007). Напри­мер, стареющие эндотелиальные клетки сверхактивируют вос­палительный цитокин интерлейкин-la и EGF-подобный фактор роста. Действительно, рост преднеопластических и неопластиче­ских эпителиальных клеток в культуре в большей мере стимули­руется присутствием стареющих фибробластов по сравнению с предстареющими (Weinert, Timiras, 2003). Многие ткани, причем даже у столетних долгожителей, содержат лишь небольшое коли­чество стареющих клеток (Shay, Wright, 2000). В зависимости

от эксперимента, вида и ткани, доля таких клеток варьирует от 1 до 15 % (Campisi, d’Adda di Fagagna, 2007). Однако присутствие даже нескольких стареющих клеток может нарушать функцию нормальной соматической ткани (Shay, Wright, 2000). Кроме того, клеточное старение может сообщаться от одних типов клеток дру­гим (Keyes et al., 2005).

Отметим в заключение, что длина теломер связана со старе­нием организма, по крайней мере у некоторых групп животных (не­матод, перепончатокрылых, приматов, возможно, птиц). Модель­ные организмы с дефектами теломеразы характеризуются ускорен­ным старением, которое можно приостановить, подавив активность генов p53 или р21. Аналогичным образом некоторые прогероидные заболевания сопряжены с преждевременной дисфункцией тело-мер. Хронический стресс также приводит к ускоренному старению и укорочению теломер. Стареющие клетки (накапливающие соответствующие биомаркеры — старение- ассоциированную Р-галак-тозидазу и р16) обнаруживаются in vivo в небольшом количестве во многих тканях. В результате клеточное старение (репликативное и стресс-индуцированное), сокращающее количество пролифери-рующих клеток вообще и стволовых в частности, приводит к нарушению регенераторных способности тканей. На фоне возрастзави-симой активизации апоптоза в ряде тканей и подавления компенсаторной пролиферации наблюдаются дегенеративные нарушения. Более того, стареющие клетки способны активно разрушать межклеточный матрикс и индуцировать локальное воспаление и онко-генез. Таким образом, обе формы клеточного старения можно рассматривать в качестве механизма старения организма в целом.

<< | >>
Источник: Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с.. 2008

Еще по теме Взаимосвязь старения клетки и организма:

  1. «СТАРЕНИЕ» КОЛЛАГЕНА - УНИВЕРСАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ СТАРЕНИЯ СТРУКТУР ОРГАНИЗМА, ИЗМЕНЯЮЩИХ СВОЮ ДЛИНУ.
  2. ДИСБАЛАНС: КОЖНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СТАРЕНИЕВ СВЕТЕ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МЕЖДУ УМОМ И ТЕЛОМ
  3. Старение организма
  4. КОМБИНИРОВАННОЕ ОЧИЩЕНИЕ КОЛЛОИДОВ КЛЕТКИ И ВНУТРЕННИХ СРЕД ОРГАНИЗМА
  5. ДЫХАТЕЛЬНОЕ УПРАЖНЕНИЕ № 6 КАК СПСОБ РАЗВИТИЯ МЫШЦ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИХ ПРИ ГРУДНОМ ДЫХАНИИ АКТИВНЫЙ ВЫДОХ И ХОРОШУЮ ПОДВИЖНОСТЬ СУСТАВОВ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ, ПОЗВОНОЧНИКА, СОЧЛЕНЕНИЙ КОСТЕЙ ЧЕРЕПА.
  6. ВЗАИМОСВЯЗЬ СНА И ГРУДНОГОВСКАРМЛИВАНИЯ
  7. ВЗАИМОСВЯЗЬ СНА И ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
  8. Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с., 2008
  9. 1. Главный виновник старения, или как бороться со стрессом
  10. Экскурс О ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ИНФАНТИЛЬНЫМ НЕВРОЗОМ И ’’ПСИХИЧЕСКИМ ЗДОРОВЬЕМ/БОЛЕЗНЬЮ” В ЗРЕЛОМ ВОЗРАСТЕ
  11. Экскурс О ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ИНФАНТИЛЬНЫМ НЕВРОЗОМ И ’’ПСИХИЧЕСКИМ ЗДОРОВЬЕМ/БОЛЕЗНЬЮ” В ЗРЕЛОМ ВОЗРАСТЕ
  12. Глава 5. Внешняя среда и болезни старения
  13. КАК ПРЕДОТВРАТИТЬ СТАРЕНИЕ КОЖИ ЛИЦА
  14. Хемилюминесцентная активность нейтрофильных гранулоцитов крови у больных распространенным гнойным перитонитом и ее взаимосвязь с уровнями концентрации цитокинов
  15. ФИЗИЧЕСКИЕ И ДЫХАТЕЛЬНЫЕ УПРАЖНЕНИЯ, ЗАДЕРЖИВАЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ СТАРЕНИЯ
  16. РАСТЯЖЕНИЕ ПРОТИВОДЕЙСТВУЕТ «СТАРЕНИЮ» КОЛЛАГЕНА ОРГАНОВ И РАЗВИТИЮ В НИХ ВОЗРАСТНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ
  17. Глава 13. Самая универсальная болезнь -- старение: роль внутренних и внешних факторов