<<
>>

Воспаление и инфекции

Среди стрессов, влияющих на продолжительность жиз­ни, можно выделить воздействие инфекционных микроорганизмов. Нормальные иммунные реакции, врожденные и приобретенные, позволяют относительно быстро справляться с большинством ин­фекций.

Однако иммунитет с возрастом теряет эффективность, что повышает вероятность гибели от инфекционных заболеваний или рака. Как вторжение микроорганизмов, так и клеточное ста­рение способны вызывать воспалительные реакции, пытающиеся справиться с повреждением.

Микроорганизмы играют важную роль в детерминации про­должительности жизни. Например, основная причина гибели не­матод — размножение в глотке и кишечнике животных получае­мых с пищей бактерий . Подавление пролиферации бактерий про­длевает жизнь нематод на 30—40 % (Garigan et я1., 2002). Кишечник человека колонизирован 500 видами бактерий, а взрослый человек несет в 10 раз больше клеток микроорганизмов, чем своих собст­венных. Гибель от таких инфекций, как пневмония, грипп, нефрит и сепсис, занимает четвертое место среди главных причин смерти у людей свыше 65 лет (Тодоров, Тодоров, 2003; Troemel et я1, 2006).

Однако есть и обратная сторона медали.

Бактерии могут по­ложительно влиять на приспособленность и продолжительность жизни хозяина. Инфузория Paramecium, культивируемая в сте­рильных условиях, стареет быстрее, что можно оценить по накоп­лению фрагментированной ДНК. Для развития Caenorhabditis ele- gans и москитов стерильные условия вредны, но для увеличения продолжительности их жизни полезны. Дрозофилы в стерильных условиях развиваются более медленно. Особи дрозофил, заражен - ные вирулентными линиями Wolbachia, живут мало, тогда как при заражении невирулентными линиями мухи живут дольше, чем контрольные. Термиты с дисбактериозом живут не долго, что можно объяснить их образом питания.
У млекопитающих уме­ренное стимулирование иммунной системы способствует долго­жительству и препятствует аутоиммунным реакциям (Brummel et al., 2004).

Иммунная система имеет несколько важных функций. Она должна контролировать и элиминировать чужеродные организмы и вещества, опознавая и при этом сберегая от разрушения молеку­лы (клетки и ткани) от самой себя. У многих людей старческого возраста иммуностарение характеризуется снижением устойчивости к инфекционным заболеваниям и защиты против рака, а также появлением неспособности распознавать свои структуры (аутоиммунные патологии). Различные иммунные ответы по-разному меняются с возрастом. У человека тимус — один из наиболее важных иммунных органов. Он играет роль в селекции и созревании Т-кле-ток и в выработке пептидных гормонов (цитокинов). Тимус достигает пика своих размеров и функции при половом созревании, а затем инволюирует. Его инволюцию можно интерпретировать с точки зрения баланса между утратой пользы от тимуса в зрелости (поскольку репертуар Т-клеток был утвержден) и затратами на поддержание этого органа. Другие функции иммунитета, например активность нескольких типов лимфоцитов (естественных киллеров,

дендритных клеток, макрофагов) и системы комплемента, хорошо представлены даже у здоровых столетних индивидуумов (Weinert, Timiras, 2003).

Тем не менее возрастзависимый спад иммунитета можно счи­тать доказанным. Старые нематоды и мухи более чувствительны к инфекции, и их ткани не препятствуют размножению бактерий. Присутствие в среде бактерий в 1-ю неделю жизни имаго увеличи­вает продолжительность жизни на 30—35 %, тогда как в дальней-шем они приводят к ее укорочению (Brummel et al., 2004). Другой пример — пищеварительная система человека, испытывающая, подобно другим органам, негативное влияние старения, в процессе которого меняется ее морфология и функция, включая сниже-242

ние иммунитета (Englander, 2005). Возрастзависимые изменения иммунитета проявляются в нарушении функционирования клеток иммунной системы и приводят к увеличению степени подвержен­ности пожилых индивидуумов инфекциям и раку (Martin, Grote­wiel, 2006).

В свою очередь стареющие клетки путем индукции или стимулирования хронического локального воспаления могут вносить вклад в возрастзависимую патологию, нарушая целост­ность и функции тканей (Papazoglu, Mills, 2007). Действительно, остановка клеточной пролиферации (клеточное старение) сопро­вождается секрецией в ткань протеаз и цитокинов воспаления (Rodwell et al., 2004). Например, стареющие фибробласты кожи человека сверхэкспрессируют такие гены воспаления, как CD36 (предполагаемый ген переключения G0/Gi у лимфоцитов), хемо- кин(С-Х-С мотив)лиганд 6, ген устойчивости к миксовирусу (MX1) (Yoon et al., 2004). Состояние клеточного старения по спектру экспрессированных генов напоминает воспалительный процесс при заживлении раны (Yoon et al., 2004).

Существенное возрастзависимое увеличение активности генов иммунитета наблюдается у мышей, червей и мух (Brummel et al., 2004). У стареющих мух, или у подвергшихся стрессу в результате воздействия 100%-ной концентрации кислорода, сверхэкспресси- рованы гены врожденного иммунного ответа: гены мечниковина, дефензина, аттакина A и PGRP-LC. В то время как старение харак­теризуется существенной индукцией генов антимикробных пепти­дов (в 5—100 раз), окислительный стресс выявил достоверное, но менее выраженное (2—5 раз) увеличение их активности (Landis et al., 2004). С возрастом дрозофил увеличивается экспрессия инги­биторов сериновых протеаз и антибактериальных белков; среди последних — белки, распознающие бактериальные пептидоглика- ны, какропины, аттакины, дефензин и Relish (Pletcher et al., 2002). Все эти изменения могут отражать возрастзависимое увеличение груза патогенов, вызванное снижением функционирования иммун­ной системы или нарушением других защитных барьеров, таких как выстилка кишечника или трахеол у беспозвоночных. Действи­тельно, старые дрозофилы менее способны подавлять рост Esche­richia coli. Возможна и прямая стимуляция механизмов иммунно­го ответа активными формами кислорода и белками теплового шо­ка, наподобие NF-кВ-пути у млекопитающих (Landis et al., 2004).

Тем более что у дрозофилы NF-кВ-подобный активатор транс­крипции Dorsal, подавляющий ген старения methuselah, наравне со стрессоустойчивостью контролирует и врожденный иммунитет (Kim et al., 2006), а некоторые гены иммунного ответа, регулируе­мые транскрипционными факторами NF-KB/Relish/Dorsal, значи­тельно индуцируются при старении дрозофил (Landis et al., 2003).

Исследование экспрессии генов методом ДНК-чипов в гип­покампе стареющих млекопитающих продемонстрировало акти­вацию генов, ответственных за воспаление (Blalock et al., 2003). Анализ экспрессии генов стареющего мозга мышей выявил изме­нения, четверть которых соответствуют генам воспалительного ответа. Активируются гены фактора миграции микроглии и мак­рофагов (Mpsl) и рецептора, опосредующего механизм активации микроглии Cd40l. Также индуцируются гены Lyzc и B2m (коди­рующие лизоцим Си* 2-микроглобулин) — маркеры

воспаления в центральной нервной системе человека. Наблюдается индукция генов каскада системы комплемента (С4, C1qa, C1qb и C1qc), являющейся частью гуморальной иммунной системы воспаления и цитолиза (Lee С. et al., 2000). Сверхэкспрессия генов компонента системы комплемента С4, как оказалось, является универсальным молекулярным маркером стареющего мозга (Carter et al., 2005). Анализ экспрессии генов клеток печени мышей показал, что старение сопровождается сверхактивацией факторов воспаления — лизоцима,

участвующего в активации макрофагов и *-цепи компонента комплемента C1q (белка, экспрессирующегося в макрофагах). Макрофаги принимают участие во многих заболеваниях печени, включая цирроз, гепатит, сепсис и повреждение эндотоксинами (Cao et al., 2001). В скелетных мышцах обезьян 8 % генов, меняющих экспрессию при старении, связаны с воспалитель- ной/иммунной функцией, в том числе гены хитотриозидазы, сек- ретируемой активированными макрофагами, гены В-клеток (гены лиганда CD40, иммунноглобулина M, фактора созревания В-кле­ток), гены белков воспаления (гранулина, фактора воспаления при аллотрансплантации-1, нейтрофин-активирующего пептида 78, лейкотриен С4-синтазы) (Kayo et al., 2001).

При старении фрон­тального кортекса человека также активируются гены воспали­тельного и иммунного ответов, например фактор некроза опухо­лей TNF-P (Lu et al., 2004). Часть генов, изменяющих экспрессию с возрастом в коре и в центральной части почки человека, соот­ветствует иммунному ответу (Rodwell et al., 2004).

В свою очередь ограничение калорийности питания подавляет гены воспаления, отсрочивая начало аутоиммунных и воспали­тельных заболеваний у мышей, однако при этом снижается актив­ность врожденного иммунитета (Cao et al., 2001; Lee et al., 2002). Как и ограниченная диета, дополнительное потребление антиок­сидантов подавляет старение иммунной системы. При этом уси­ливается фагоцитирующая активность макрофагов и нейтрофи­лов, активность естественных киллеров, пролиферация лимфоид­ных клеток в ответ на стимуляцию митогенами (Martin, Grotewiel, 2006).

Генетическая конституция также играет определенную роль в процессе старения (Brummel et al., 2004). У нематод долго­живущие мутанты по инсулиновому сигналингу являются более устойчивыми к инфекции и характеризуются экспрессией анти­бактериальных пептидов (Brummel et al., 2004; Golden, Melov, 2004; McElwee et al., 2004). Антибактериальные гены активируют­ся транскрипционным фактором DAF-16, контролируемым инсулино-вым сигналингом (O’Neill, 2004; Baumeister et al., 2006). Наравне с DAF-2/DAF-16-инсулиновым сигналингом, кишечный врожденный иммунитет у Caenorhabditis elegans контролируется PMK-1 (p38 митоз-активированной протеинкиназой). Потеря функции гена этого белка усиливает чувствительность к патогенам, тогда как потеря функции daf-2, напротив, усиливает устойчивость к ним. Хотя устойчивость к патогенам и долгожительство мутантов daf-2 требует активности PMK-1, анализ ДНК-чипов показал, что гены, активируемые PMK-1 и DAF-16, практически не перекрываются. PMK-1 контролирует экспрессию таких антимикробных генов, как гены лектинов С- типа, ShK-токсинов и CUB-подобные гены. PMK-1 позитивно регулирует как базальную, так и индуцируемую инфекцией экспрессию генов ответа на патогены.

DAF-16, напротив, даже подавляет транскрипцию ряда генов врожденного иммунитета (CUB-подобных генов) (Troemel et al., 2006).

Аполипопротеиноподобный белок вителлогенин является од­ним из немногих известных факторов, обусловливающих долго­жительство маток общественных насекомых по сравнению с рабо­чими особями. Помимо антиоксидантной активности и половой функции этот белок обладает иммуномодулирующей активностью (Atzmon et al., 2006). Среди генов соматического поддержания у маток также сверхэкспрессированы гены гомологов ингибитора сериновых протеиназ (обусловливающих иммунный ответ через защиту от микробных протеиназ и от коагуляции гемолимфы) и ген гомолога гистона H2A (играющего защитную роль в структуре хроматина и в иммунном ответе у многих видов животных) (Graff et al., 2007).

У мышей инсулин/IGF-1-путь регулирует продолжительность жизни также путем изменения экспрессии большого числа генов, в том числе генов стресс-ответа и антимикробных генов (Cheng et al., 2005). Напротив, мыши, нокаутные по каталитической субъ­единице ДНК протеинкиназного комплекса или по Ku70-Ku80- компонентам, получают иммунодифицит и ускоренное старение. Это можно объяснить с позиции участия ДНК-протеинкиназы в репарации ДНК и поддержании длины теломер (Espejel et al., 2004; McColl et al., 2005). Как уже упоминалось, у мышей выключение гена Terc ведет к постепенному укорочению теломер в поколениях

вплоть до критического укорочения в третьей генерации, что обу­словливает развитие прогероидного синдрома, сопровождаемого среди прочих симптомов иммуностарением (Franco et al., 2005).

Поскольку активность стволовых клеток необходима для вос­полнения потерь дифференцированных клеток в пролиферирую­щих тканях, их старение приводит к нарушению тканевого гомео­стаза и старению всего организма. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что функция врожденного иммунитета, зависящая от активности кроветворных стволовых клеток и клеток-предшест- венниц, снижается у стареющих индивидуумов и что стареющие кроветворные стволовые клетки проявляют сниженную способ­ность к дифференцировке в В-клеточный клон (Geiger et al., 2005). Таким образом, стресс-индуцированное клеточное старение мо­жет быть одной из главных причин иммуностарения.

Подводя итог, следует отметить, что эффективность имму­нитета снижается с возрастом, а это делает пожилой организм более восприимчивым к различным инфекциям. В то же время сами по себе возрастзависимое накопление спонтанных повреж­дений и старение клеток являются причинами воспаления в большинстве тканей.

<< | >>
Источник: Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с.. 2008

Еще по теме Воспаление и инфекции:

  1. ГЕМОФИЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ ТИПА «В» (ХИБ-ИНФЕКЦИЯ)
  2. Воспаления
  3. ВОСПАЛЕНИЕ ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ
  4. Раны, воспаления
  5. ВОСПАЛЕНИЕ
  6. Воспаление почек
  7. МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ
  8. Брюшины воспаление
  9. ВОСПАЛЕНИЕ ПРИДАТКОВ МАТКИ.
  10. Воспаление яичка
  11. Воспаление придатков матки