<<
>>

Роль апоптоза в старении

В начале 80-х годов XX века впервые было высказано предположение о том, что старение может быть следствием плей- отропного эффекта группы генов, несущих информацию об апоп­тозе. С одной стороны, эта программа необходима для развития и функционирования многоклеточного организма, с другой сторо­ны, она делает неизбежной гибель клеток у взрослого организма (Уманский, 1982).

Другими словами, дерегуляция контроля апоп­тоза может являться фактором, лимитирующим скорость старения (Тоше1, ишашку, 1998). Возможны два способа участия апоптоза в процессе старения (М^агпег, 1997; М^агпег е! а1., 1997): во-первых, устранение поврежденных стареющих клеток (например, фибро­бластов и гепатоцитов), которые затем могут быть заменены путем пролиферации, сохраняет тканевой гомеостаз, во-вторых, элими­нация постмитотических клеток (например, нейронов, кардиомио­цитов), которые не могут быть заменены, ведет к патологии.

В то же время при старении отдельные типы клеток теряют способность подвергаться апоптозу, что может служить причиной избыточного накопления нефункциональных стареющих клеток, аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит) или канцеро­генеза.

Таким образом, частью феномена старения может являться как увеличение чувствительности клеток к апоптозу, так и ее сни­жение, т. е. тканеспецифическая дерегуляция апоптоза (Зайнул- лин и др., 1999; Зайнуллин, Москалев, 2001).

Для одноклеточного организма целесообразность программи­рованной гибели клетки проблематична, поскольку речь идет о фе­ноптозе — уничтожении всего организма. Однако, как оказалось, аналог апоптоза есть и в клетках дрожжей. Дрожжи с возрастом подвергаются альтруистической программе старения и гибели, за­пускаемой внешнесредовыми факторами (такими как H2O2, уксус­ная кислота, растительный антибиотик осмотин, половой феро­мон дрожжей и этанол).

Сверхэкспрессия человеческого Bcl-2 в клетках дрожжей задерживает старение и гибель как клеток ди­кого типа, так и клеток, потерявших супероксиддисмутазу. Когда проапоптозный белок млекопитающих Bax экспрессируются у Saccharomyces cerevisiae, это стимулирует гибель клетки. У 5". се- revisiae обнаружены даже каспазо-подобные протеазы, вовлечен­ные в апоптотический каскад (Bitterman et al., 2003; Fabrizio et at., 2005a; Longo et al., 2005).

Зачем нужен одноклеточному организму механизм апоптоза? Возможно, что в условиях перенаселения и недостатка пищевых ресурсов большая чать популяции должна пожертвовать собой ра­ди выживания хотя бы немногих клеток, которые после нормали­зации внешних условий восстановят популяцию.

Обнаружение апоптотической активности у взрослого постми­тотического организма однозначно могло бы свидетельствовать о роли апоптоза в естественном старении, поскольку убыль клеток при отсутствии компенсаторной пролиферации ведет к посте­пенной дегенерации тканей. Действительно, возрастная динамика активности каспаз и фрагментации ДНК показала, что у имаго дро­зофил апоптоз имеет место. Например, постепенным увеличением уровня апоптоза характеризуются мышечные клетки, что соответ­ствует накоплению в них оксидативных повреждений. У старых мух происходит активация апоптоза в жировых клетках. В то же время в нервных клетках дрозофил не происходит изменения уров­ня апоптоза с возрастом (Zheng et al., 2005а). Экспрессия доминан­тно-негативной формы р53 (подавляющей апоптоз) дрозофил в нейронах взрослого животного продлевает жизнь. Однако эксп­рессия антиапоптозных генов (гена ингибитора каспаз бакулови- русного белка р35, гена доминантно-негативного варианта каспа- зы DRONC, гена ингибитора апоптоза dIAP1) в нервной системе мух не замедляла старения. Либо снижение активности р53 про­длевает жизнь не через ингибирование апоптоза нейронов, либо это — каспазанезависимые пути клеточной гибели. Тем не менее экспрессия проапоптозных белков (Grim, Eiger, DRONC) в нерв­ной системе дрозофил приводит к снижению продолжительности жизни.

Для сравнения отметим, что экспрессия регуляторов кле­точного цикла в этих клетках не влияет на продолжительность жизни (Bauer et al., 2005).

Исследования апоптоза при старении млекопитающих вы­явили множество примеров возрастзависимой дерегуляции это­го процесса и позволили установить некоторые механизмы этого

явления. Была также показана связь программированной гибели клетки с различными старение-ассоциированными заболева­ниями. Кроме того, оказалось, что старение многих типов клеток связано с изменением их чувствительности к апоптозу. Как уже упоминалось, эффективный путь, для того чтобы сохранить функ­циональность ткани и обойти старение, — это запуск программи­рованной гибели поврежденных клеток и замена их новыми здоро­выми клетками. Однако с возрастом репликативные способности клеток иссякают, что в комплексе с апоптозом приводит к наруше­нию тканевого гомеостаза — убыли количества функциональных клеток. Апоптоз неделящихся клеток, таких как нейроны, кардио­миоциты и клетки ретинального пигментного эпителия, является ключевой причиной возрастзависимых дегенеративных измене­ний. Так, например, болезни Альцгеймера и Паркинсона связаны с преждевременной гибелью нейронов, аутоимунные болезни и рак — с гибелью Т-клеток, саркопения и кардиопатии — с гибелью клеток скелетных мышц и сердца (Zhang J. et al., 2003; Terman et al., 2007).

Анализ экспрессии генов скелетной мышцы старых мышей выявил р53-зависимую активацию ряда проапоптозных генов (Ed­wards et al., 2007). Сравнение активности некоторых каспаз (каспа- зы-2, 3, 6, 7, 9) в печени, селезенке и легких молодых (6 месяцев), зрелых (12—14 месяцев) и старых (24—26 месяцев) крыс показа­ло ее достоверное возрастзависимое увеличение, тогда как каспа- за-8 не индуцировалась. Кроме того, клетки селезенки и тимуса стареющих крыс проявляют повышенную активность таких про­апоптозных белков, как р53 и Bax, а также характеризуются разре­занием PARP, как при апоптозе (Zhang J. et al., 2003). Обнаружи­лись различия экспрессии генов в гипоталамусе и в коре молодых и старых мышей: сверхактивация каспазы-6 и снижение экспрес­сии белка защиты от гибели клетки Dadl у последних.

Кроме того, экспрессионные уровни многих АТФаз, включая Na+/K+-АТФазу, Ca2+-АТФазу и Н+-АТФазу, снижаются в несколько раз, что приво­дит к нарушению кальциевого сигналинга (росту внутриклеточ­ной концентрации кальция) и может индуцировать апоптоз (Jiang et al., 2001). В гиппокампе мозга крыс активность каспазы-3 была выше у старых (22-месячных) животных, чем у молодых (4-месяч­ных). Другие маркеры апоптоза, такие как цитоплазматический цитохром с, разрезание PARP и окрашивание дУТФ в ядре, также свидетельствовали об активации апоптоза (Zhang J. et al., 2003). При старении в коре почек самцов крыс наблюдается усиленная экспрессия мРНК генов, ассоциированных с активной клеточной гибелью: SGP-2, генов катепсина-В и тканевой трансглутаминазы (Singhal et al., 1997). Уровень фрагментации ДНК, интерпретируе- 149

мый как апоптотические изменения, значительно выше в ооцитах старых мышей по сравнению с молодыми и зрелыми особями. Та­ким образом, апоптоз ооцитов может быть одной из причин сни­жения плодовитости (Fujino et al., 1996).

Было выявлено, что у человека уровень мРНК каспаз также возрастает у пожилых (70—89 лет) и очень старых (более 90 лет) индивидуумов. У последних преобладают каспазы-1 и 3, а у пожи­лых — каспаза-8. Первичные эндотелиальные клетки человече­ской легочной артерии, подвергающиеся репликативному старе­нию in vitro, характеризуются различными апоптозными маркера­ми — морфологическими изменениями, снижением уровня Bcl-2 и усилением активности каспазы-3 (Zhang J. et al., 2003). Клетки эн­дотелия сосудов in vivo с возрастом становятся более чувствитель­ными к недостатку факторов роста, что в результате приводит к их гибели по механизму апоптоза (Varani et al., 1995). Старение мега- кариоцита, дающего начало тромбоцитам, также завершается его апоптотической гибелью (Zauli et al., 1997).

Одним из механизмов, ответственных за лимфопению и недо­статок Т-клеток, является возросший апоптоз. Кроме того, апоп­тоз макрофагов, спленоцитов и тимоцитов, играющих важную роль в регуляции иммунного ответа, повышается с возрастом (Chrest et al., 1995; Herndon et al., 1997; Mountz et al., 1997; Singhal et al., 1997; Aggarwal, Gupta, 1998).

Т-лимфоциты у стареющих людей сверхэкспрессируют каспазы-8 и 3. Эти клетки также характе­ризуются возросшей экспрессией проапоптозных белков Fas и Fas-лиганда, FADD и Bax, а также сниженной экспрессией анти- апоптозного Bcl-2 (Zhang J. et al., 2003). Т-клеточные линии, полу­ченные от людей, страдающих синдромами преждевременного старения, проявляют высокую чувствительность к Fas-опосредо­ванному апоптозу. Повышение экспрессии апоптотического ре­цептора Fas и его лиганда и снижение экспрессии Bcl-2 происхо­дят в CD4+ и в CD8+ Т-клетках при старении (по сравнению с моло­дым контролем). С возрастом в сыворотке крови наблюдается значительное накопление растворимой формы Fas. Экспрессия проапоптозного фактора Bax возрастает в лимфоцитах при старе­нии как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Кроме того, с воз­растом увеличивается соотношение проапоптозного фактора Bax и антиапоптозного Bcl-xL, что повышает чувствительность клетки к апоптозу. Стимуляция рецепторного CD3/TCR-комплекса на по­верхности тимоцитов антителами более эффективно индуцирует апоптоз клеток у наиболее старых особей. С возрастом также сни­жается ингибирующее действие цинка на апоптоз.

Таким образом, изменение соотношения про- и антиапоптоз- ных факторов в клетках иммунной системы может быть причиной

иммунного старения в целом (Chrest et al., 1995; Seishima et al., 1996; Herndon et al., 1997; Mountz et al., 1997; Singhal et al., 1997; Aggarwal, Gupta, 1998; Provinciali et al., 1998). Чувствительность полиморфноядерных гранулоцитов к апоптозу при старении воз­растает, что также играет немаловажную роль в старческих пато­логиях, связанных с иммунной системой, таких как рак, инфек­ционные и аутоиммунные заболевания (Fulop et al., 1997). При ста­рении значительно возрастает продукция TNF макрофагами, Т- и В-клетками. TNF способен индуцировать апоптоз клеток-мише­ней в ответ на стимуляцию иммунокомпетентных клеток (Han et al., 1995).

Старение человека ассоциировано с развитием гломерулоскле- роза и интерстициального фиброза, а также постепенным сниже­нием почечной функции.

В областях фиброза наблюдается возрас­тание апоптоза (Thomas et al., 1998). Апоптоз мезангиальных кле­ток — звено патогенеза гломерулосклероза почек (Ono, Ono, 1997).

Исследование процесса апоптоза хондроцитов в суставных хря­щах мышей и крыс, а также в межпозвонковых дисках при старе­нии человека показало повышение уровня этого типа клеточной гибели, что может увеличивать риск возрастной хрящевой дегене­рации (Adams, Horton, 1998; Gruber, Hanley, 1998). Образуемые хондроцитами апоптотические тела проявляют функциональные свойства (содержат щелочную фосфатазу, преципитируют каль­ций), которые могут способствовать кальцификации хряща, на­блюдаемой при старении (Hashimoto et al., 1998).

Старение усиливает апоптоз гепатоцитов при нормальных фи­зиологических условиях, что связано с возрастным повышением их чувствительности к программируемой гибели клетки. Возмож­но, это объясняется сверхэкспрессией Fas. Старение сопровож­дается увеличением количества TUNEL-окрашиваемых (апоптоз- ных) гепатоцитов (Higami et al., 1997).

В некоторых тканях с возрастом, напротив, происходит снижение чувствительности к апоптозу. В стареющей слизистой толстого кишечника крыс активность каспаз-3, 8, 9 и проапоптозного белка Bak снижена, так же как активность процесса разрезания фермента PARP, однако уровень антиапоптозного белка Bcl-xL, наоборот, повышен. Это может служить одной из причин увеличе­ния с возрастом частоты рака кишечника (Zhang J. et al., 2003). Возраст-ассоциированное увеличение в толстом кишечнике эксп­рессии антиапоптозного антигена CD44 также может иметь по­тенциальное значение в возникновении рака (Englander, 2005). При старении клеток печени наблюдается повышенная экспрес­сия антиапоптозных белков Mcl1 и Api6, а также шаперонов, что может стимулировать опухолеобразование (Cao et al., 2001). Дав- 151 но установлено, что стареющие фибробласты приобретают вы­раженную устойчивость к апоптозу — они теряют способность снижать экспрессию антиапоптозного гена bcl-2 в ответ на апоп- тотический сигнал. При этом апоптоз стареющих фибробластов блокирован даже в случае получения инициирующего сигнала. Такое состояние может нарушать функцию соединительной тка­ни, приводя к накоплению нефункциональных стареющих кле­ток (Wang et al., 1994; Wang, 1995, 1997; Chang, 1997; Salminen et al., 1997; Warner et al., 1997). Однако в последнее время появи­лись данные, противоречащие нечувствительности фибробластов к апоптозу. При нормальном старении в фибробластах снижает­ся активность четырех негативных регуляторов апоптоза (TIAF1, DAD1, Bcl-2a1 и BECN1), что, напротив, предполагает некоторое повышение их чувствительности к апоптозу. Эта точка зрения по­дтверждается увеличением экспрессии гена TNFRSFlOft, кодиру­ющего рецептор фактора некроза опухолей. В то же время при нормальном старении снижается экспрессия двух проапоптозных генов: гена транскрипционного фактора REQ, необходимого для индукции апоптоза, и гена MAPK-активируемого домена гибели (Kyng et al., 2003).

Наконец, существуют клетки, чувствительность которых к апоптозу не претерпевает заметных изменений. Это касается чело­веческих кератиноцитов, подвергающихся клеточному старению in vitro (Norsgaard et al., 1996).

Таким образом, в одних типах тканей старение сопровождает­ся повышением уровня апоптотической гибели клетки (нейроны, миоциты, клетки иммунной системы), тогда как в других либо воз­можна устойчивость к апоптозу (фибробласты, клетки кишечного эпителия), либо изменения отсутствуют (кератиноциты).

По-видимому, гены продолжительности жизни обусловливают долгожительство, в том числе и через регуляцию апоптоза. Тог­да как одной из главных причин старения является потеря пост­митотических клеток, деацетилаза SIRT1 сохраняет жизнь таким клеткам. Она деацетилирует белок репарации ДНК Ku70, что при­водит к удержанию проапоптозного фактора Bax в цитоплазме. При обработке клеток резвератролом (агонистом SIRT1) или в результате сверхэкспресии SIRT1 Bax-индуцированный апоптоз подавляется. Экспрессия доминантно-негативного SIRT1, напро­тив, увеличивает чувствительность клеток к Bax-опосредованно­му апоптозу и стимулирует разрезание PARP (Cohen et al., 2004). Кроме того, SIRT1 может связывать и деацетилировать транскрип­ционный фактор FOXO, увеличивая устойчивость клеток мле­копитающих к апоптозу, индуцированному повреждением ДНК (Berdichevsky et al., 2006). SIRT1 также подавляет апоптоз, инду- 152

цируемый р53. Напротив, мыши с нокаутом SIRT1 характеризуют­ся гиперацетилированием р53 и повышенным уровнем апоптоза тимоцитов и сперматогониев (Motta et al., 2004). В то же время ре­гулирующие стерссоустойчивость и старение компоненты инсу- лин/ЮР-1-сигналинга вовлечены в регуляцию апоптоза. Консти­тутивная активация рецептора IGF-1 у млекопитающих может блокировать р53-зависимый апоптоз, индуцированный лишением ростовых факторов. Протеинкиназа AKT может напрямую фосфо- рилировать Bad — проапоптозный член семейства Bcl-2, что при­водит к его депонированию в цитоплазме с участием 14-3-3-белков. Данное событие предотвращает связывание Bad с антиапоптоз- ным белком Bcl-xL и в результате ингибирует Bad-опосредован­ный апоптоз. AKT также может фосфорилировать прокаспазу-9, предотвращая ее активацию (Zhang, Herman, 2002).

Гормон эпифиза мелатонин (Ы-ацетил-5-метокситриптамин) привлекает к себе заслуженное внимание благодаря многим поло­жительным эффектам на биологические системы различной слож­ности. В частности, широко известны его регуляторное влияние на процессы циркадной ритмичности животных и антиоксидантное действие. В некоторых экспериментах воздействие мелатонина замедляло процессы старения и продлевало жизнь подопытных животных. При старении организма млекопитающих наблюдает­ся постепенное снижение биосинтеза мелатонина, что является следствием уменьшения адренергической иннервации и количест­ва ‘-адренергических рецепторов на поверхности пинеалоцитов. В то же время известно, что мелатонин обладает выраженным антиапоптозным эффектом. Он повышает экспрессию в нервной ткани Mn- и Cu,Zn-SOD, защищая нейроны от апоптоза, опосредо­ванного активными формами кислорода и накоплением Ca2+ (Ани­симов, 1997, 2003; Pappolla et al., 1997). Кроме того, мелатонин предотвращает апоптоз тимоцитов, а хроническая обработка мела­тонином старых мышей предотвращает возрастзависимую инво­люцию тимуса (Sainz et al., 1995; Provinciali et al., 1996).

Стареющие ткани характеризуются состоянием хронического оксидативного стресса, который может являться одной из причин апоптоза. Клеточные ответы на оксидативный стресс регулируют­ся протеинкиназами. Данный вид стресса у млекопитающих инду­цирует киназу MST1, которая опосредует гибель нейронов через активацию транскрипционного фактора FOXO (Lehtinen et al., 2006). Еще одним из механизмов ответа на окислительный стресс является активация апоптоз-стимулирующей киназы 1 (ASK1) (Hsieh, Papaconstantinou, 2006). Белок р6б фосфорилируется после обработки оксидантами, участвуя в стресс-индуцированном апоп­тозе. Мутация в гене рво продлевает жизнь мышей примерно

на 30 %. Клетки, полученные от данного мутанта, устойчивы к р53-зависимому апоптозу, возникающему под действием оксида- тивного стресса (Guarente, Kenyon, 2000; Papazoglu, Mills, 2007). Таким образом, на сегодняшний день известны некоторые воз­можные механизмы возрастзависимой индукции апоптоза, приво­дящие к старению.

Не менее интригующие результаты получены при сравнении чувствительности к апоптозу клеток близких долго- и коротко­живущих видов. В эндотелии сосудов голого слепыша, самого долгоживущего (до 30 лет) представителя грызунов, только самые большие дозы перекиси водорода способны вызывать апоптоз, а воздействие теплового шока вовсе не приводит к увеличению фрагментации ДНК (маркера апоптоза). В то же время, аналогич­ные клетки мышей (живут 3 года) характеризуются очень высокой чувствительностью к данным стрессам. В результате межвидовое сравнение показало отрицательную корреляцию между H2O2-ffl- дуцированным апоптозом и максимальной продолжительностью жизни (Labinskyy et al., 2006). Другими словами, долгожительсво слепыша может быть обусловлено нечувствительностью его кле­ток к апоптозу.

Еще одной причиной увеличения уровня апоптоза с возрастом является накопление повреждений ДНК. Как оказалось, клетки с мутацией гена синдрома Вернера WRN характеризуются дерегуля­цией протеаз апоптоза ICE-семейства и высокой чувствительно­стью к Fas-индуцированному апоптозу (Wu et al., 1998). У мышей с делецией гена WRN многократно возрастает чувствительность к индукторам апоптоза этопозиду и камптотецину (Zhang J. et al., 2003). Потеря целостности теломер вызывает клеточный ответ на повреждение ДНК, который стимулирует р53-зависимую задерж­ку клеточного цикла или апоптоз (Franco et al., 2005). В тканях млекопитающих с возрастом накапливаются мутации мтДНК, что коррелирует с индукцией маркеров апоптоза (эффекторной каспа- зы-3). Снижение калорийности пищи (см. разд. 4.3), напротив, за­держивает накопление мутаций мтДНК и редуцирует опосредо­ванный митохондриями апоптоз, увеличивая продолжительность жизни (Kujoth et al., 2005, 2006).

Старение практически неотделимо от сопровождающих его патологий. Причина многих возрастзависимых дегенеративных заболеваний заключается в избыточной апоптотической гибели. Некоторые авторы (Свердлов, 1998) даже само старение рассмат­ривают как заболевание, при котором разрегулирован апоптоз.

Старение служит ключевым фактором начала болезни Аль­цгеймера. Лица, страдающие данным заболеванием, характери­зуются постепенным снижением познавательных функций. При- 154

чиной этой нейродегенеративной патологии является нейрональ­ный апоптоз (Paradis et al., 1996; Mattson, 1997; Рогаев, 1998). Его уровень в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера в 50 раз выше, чем у контрольных индивидуумов того же возраста. Ами­лоид ß, чьи внеклеточные скопления играют ключевую роль в па­тогенезе данного заболевания, может индуцировать апоптоз в ней­ронах in vitro. Пресенелины 1 и 2, связанные с ранним началом на­следственных вариантов болезни Альцгеймера, также принимают участие в апоптозе нейронов, поскольку повышают их чувствите­льность к гибели, вызванной лишением трофических факторов или ß-амилоидом. Такой вид апоптоза можно блокировать антиок­сидантами, а значит, он индуцируется свободными радикалами (Zhang, Herman, 2002). ß-Амилоидный пептид снижает концентра­цию антиапоптозного белка Bcl-2 и повышает экспрессию про- апоптозного гена bax. Амилоид является лигандом трансмемб­ранного рецептора нейротрофина с молекулярной массой 75 кДа, который принадлежит к семейству апоптотических рецепторов, генерирующих при активации сигнал гибели клетки (Yaar, Gilch- rest, 1997). Механизм старения, связанный с ß-амилоидом, воз­можно, имеет отношение не только к нервной ткани. Экспрессия этого белка значительно возрастает при старении фибробластов в культуре (Adler et al., 1991). Кроме того, меланоциты, подобно нейронам, подвергаются апоптозу с участием ß-амилоидного пеп­тида (Yaar, Gilchrest, 1997).

Развитие другого возрастзависимого заболевания — амиотро­фического латерального склероза значительно замедляется при введении в клетки ингибитора гена клеточной гибели интерлей­кин-1 »-конвертирующего фермента (ICE) (Friedlander et al., 1997). Гладкомышечные клетки из атеросклеротических бляшек сосудов человека подвергаются раннему старению и демонстрируют вы­сокий уровень апоптоза (Bennett et al., 1998). Наконец, возраст- зависимая ретинальная дегенерация у млекопитающих и Droso­phila также протекает по механизму апоптоза (Davidson, Steller, 1998).

Болезнь Хантингтона вызывается мутациями, приводящими к образованию триплетных повторов CAG в гене Хантингтона. Повторы CAG транслируются в токсичный полиглутамат. В ре­зультате происходит избирательная гибель нейронов в базальном ганглии. Антиапоптозный белок Хантингтона служит субстратом каспазы-3, а его полиглутаминизированная форма еще более чув­ствительна к расщеплению каспазами. Клетки с мутантным бел­ком Хантингтона более восприимчивы к апоптозу, индуцировано- му старение-ассоциированным оксидативным стрессом, чем нор­мальные клетки (Zhang, Herman, 2002).

Таким образом, не вызывает сомнений, что эктопическая ин­дукция механизмов апоптоза является причиной старение-ассо- циированных фенотипов. Однако в последнее время накапливают­ся результаты, неожиданно свидетельствующие о том, что умерен­ное повышение чувствительнсти к апоптозу может стать ключем к антистарению. Так, активация р53-зависимого пути элимина­ции поврежденных клеток при нормальном генетическом контро­ле способна приводить к увеличению продолжительности жизни мышей на 16 % (Matheu et al., 2007). Другой известный меха­низм — JNK-путь также стимулирует апоптоз (Oh et al., 2005). У дрозофилы Jun-N-киназа индуцирует активность транскрипцион­ного фактора FOXO, стимулируя экспрессию ключевого проапоп- тозного гена hid в ответ на повреждение ДНК. В то же время сверх­активация JNK/FOXO-пути увеличивает стрессоустойчивость и продолжительность жизни дрозофил. Аналогично JNK индуци­рует FOXO-зависимую экспрессию проапоптозного белка Bim в нейронах млекопитающих (Luo et al., 2007). Мыши, лишенные ки­назы PKB и имеющие повышенный уровень активных FOXO, бо­лее чувствительны к индуцированному повреждениями апопто­зу и генотоксическому стрессу, однако являются долгожителями (Lam et al., 2006).

Как связать стрессоустойчивость и увеличение продолжи­тельности жизни с индукцией апоптоза? Стресс-индуцированный апоптоз под действием JNK/FOXO-сигналинга, например, может служить для элиминации поврежденных клеток, которые в про­тивном случае обусловливают старение организма. Кроме того, эффекты JNK/FOXO-сигналинга могут зависеть от интенсивности воздействия, вызывая апоптотический ответ только в условиях жесткого повреждения клетки, а в более мягких условиях стиму­лируя экспрессию защитных генов. Активность антиапоптозного EGFR/Akt-сигналинга может изменять порог различения проапоп- тозной и прорепаративной функции JNK/FOXO-сигналинга (Luo et al., 2007). Наконец, в экспериментах с облучением дрозофил было показано, что при индукции апоптоза у личинок инициирую­щая каспаза DRONC способна активировать JNK-каскад и инду­цировать синтез цитокинов, стимулирующих соседние клетки к компенсаторной пролиферации, приводящей к замещению уда­ленной поврежденной клетки (Kondo et al., 2006).

В 2003 г. нами было высказано предположение о том, что апоптоз, индуцированный ионизирующей радиацией на предима- гинальных стадиях дрозофилы, может выступать в роли механиз­ма антистарения. Данная гипотеза подтверждается нашими экспе­риментальными данными (см. разд. 4.6). Субпопуляции клеток с более слабой антиоксидантной и репаративной защитой быстрее подвергаются старению, чем устойчивые клетки, вследствие уско­ренного накопления с возрастом оксидативных повреждений, со­матических мутаций и хромосомных нарушений. В силу эпигене­тических причин и соматического мутагенеза такие ослабленные клетки есть в каждой ткани. Большая доля таких нефункциональ­ных клеток в ткани будет приводить к более быстрому старению организма в целом. В то же время наши эксперименты показали, что элиминация ослабленных клеток (не способных устранить по­вреждение) в результате индуцированного апоптоза при облуче­нии в малых дозах на ранних стадиях онтогенеза может выступать в качестве механизма антистарения, приводя к увеличению про­должительности жизни и функциональных возможностей орга­низма (например, нервно-мышечной активности) (Moskalev, 2003, 2007; Москалев, 2004).

Таким образом, различные виды возрастзависимой дерегуля­ции процесса апоптоза присущи множеству типов клеток. Тогда как одни клетки (фибробласты) теряют чувствительность к апоптозу, что переводит их в разряд стареющих или даже предопу­холевых, другие (лимфоциты, миоциты, нейроны) становятся вы­сокочувствительными к индукторам апоптоза, что вызывает деге­неративные изменения в соответствующих тканях. Основываясь на приведенных данных литературы, в механизме возрастной де­регуляции апоптоза можно выделить ядерный, митохондриаль­ный и экзогенный (межклеточный) блоки. Ядерный механизм свя­зан с генотоксическим стрессом и с изменением экспрессии и активности ДНКаз апоптоза, транскрипционного фактора р53, а также индуцируемых или репрессируемых им регуля-торных белков, принимающих участие в программируемой гибели клетки (таких как катепсин, Bax, Bcl-2). Ядерный механизм возрастной дерегуляции тесным образом связан с митохондриальным, вызываемым окислительным стрессом механизмом, поскольку ре­ализующие его белки (Bax и Bcl-2), а также отчасти продукция свободных радикалов, контролируются р53. Межклеточный меха­низм обусловлен уменьшением по мере увеличения возраста орга­низма концентрации факторов выживания в окружающей клетку тканевой жидкости (гормональной и цитокиновой природы) и по­вышением концентрации лигандов так называемых «рецепторов гибели» (Fas-рецептора и рецептора фактора некроза опухолей TNF-R1). Межклеточный механизм также связан с ядерным меха­низмом, поскольку р53-индуцируемый белок IGFBP-3 способен инактивировать во внеклеточном пространстве цитокины, стиму­лирующие рост и выживание клетки.

Подводя итог, следует отметить, что изменения регуляции апоптоза приводят к нарушениям на тканевом и системном

уровнях, что служит причиной различных возрастных патологий. На наш взгляд, имеется достаточно доказательств того, что апоп­тоз является не только процессом, претерпевающим ассоцииро­ванное с возрастом изменение своей регуляции, но также одним из центральных механизмов старения целостного организма наря­ду с генетической нестабильностью и клеточным старением. Од­нако мы не поддерживаем концепцию феноптоза акад. В. П. Ску- лачева (1999), поскольку не считаем старение запрограммирован­ным процессом, а скорее результатом плейотропного действия «генов-контролеров», обеспечивающих стабильность генома в от­вет на спонтанное накопление повреждений и хронический стресс. При определенных условиях (например, при наличии компенса­торной пролиферации, наиболее активной в молодом возрасте) индуцированный апоптоз может даже способствовать замедлению старения

<< | >>
Источник: Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с.. 2008

Еще по теме Роль апоптоза в старении:

  1. Глава 13. Самая универсальная болезнь -- старение: роль внутренних и внешних факторов
  2. «СТАРЕНИЕ» КОЛЛАГЕНА - УНИВЕРСАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ СТАРЕНИЯ СТРУКТУР ОРГАНИЗМА, ИЗМЕНЯЮЩИХ СВОЮ ДЛИНУ.
  3. АПОПТОЗ
  4. Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с., 2008
  5. Старение организма
  6. 1. Главный виновник старения, или как бороться со стрессом
  7. КАК ПРЕДОТВРАТИТЬ СТАРЕНИЕ КОЖИ ЛИЦА
  8. Глава 5. Внешняя среда и болезни старения
  9. ФИЗИЧЕСКИЕ И ДЫХАТЕЛЬНЫЕ УПРАЖНЕНИЯ, ЗАДЕРЖИВАЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ СТАРЕНИЯ
  10. ДИСБАЛАНС: КОЖНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СТАРЕНИЕВ СВЕТЕ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МЕЖДУ УМОМ И ТЕЛОМ
  11. РАСТЯЖЕНИЕ ПРОТИВОДЕЙСТВУЕТ «СТАРЕНИЮ» КОЛЛАГЕНА ОРГАНОВ И РАЗВИТИЮ В НИХ ВОЗРАСТНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ
  12. Роль дош
  13. Роль микрофлоры в организме
  14. РОЛЬ МУЖЧИНЫ В СЕМЕЙНОЙ ЖИЗНИ
  15. РОЛЬ ИНДИВИДА
  16. Роль вирусов в патологии