<<
>>

Цинк и биологические функции железа на молекулярном уровне

Цинк - эссенциальный микроэлемент, имеющий отчетливое имму­номодулирующее воздействие. Как было отмечено ранее, из 1700 цинк- зависимых белков, существующих в организме человека, большая часть

- транскрипиционные факторы типа «цинковый палец», активирующие транскрипцию многих тысяч генов.

Цинк концентрируется в печени, мыш­цах, предстательной и поджелудочной железе, глазном яблоке, гипофизе. Всасывается 50—85% от поступившего с пищей и водой цинка. Аминокис­лоты глицин, глутаминовая кислота, цистеин, гистидин, витамины А и В6 улучшают всасывание цинка, а фитаты, кальций, фосфаты, железо, медь, магний ухудшают всасывание цинка.

Анемия - один из характерных признаков дефицита цинка (диагноз D53.8 мо МКБ-10 «анемия, связанная с дефицитом меди, молибдена, цинка»). У беременных с дефицитом цинка чаще наблюдаются пороки развития плода, гидроцефалия, расщепление нёба, искривления позвоночника и другие дефек­ты развития.

Молекулярные механизмы физиологического синергизма между же­лезом и цинком подробно рассмотрены в работе (Торшин, Громова, 2010). Наиболее фундаментальным представляется физиологическое взаимо­действие на уровне дыхательной системы (обмен O2/CO2) и регуляции pH крови. То, что эритроциты переносят кислород посредством гемоглобина

- факт, известный более 70 лет. Известно также, что именно эритроциты способствуют удалению углекислого газа из организма. О том, что для этого процесса абсолютно необходим цинк намного менее известно. Рассмотрим молекулярную физиологию процессов обмена O2/CO2 чуть более подробно.

Известно, что железо входит в состав гемоглобина - основного транс­портного белка кислорода. Гемоглобин, основной белок эритроцитов, обратимо связывается с кислородом в капиллярах лёгких. Током крови

эритроциты доставляются ко всем органам и тканям и необходимый для протекания окислительных процессов кислород освобождается из связи с гемоглобином. Эртироциты также переносят углекислый газ и выделяют его в капиллярах лёгких одновременно с забором кислорода.

В гемоглобине простетической группой выступает гем. Гем - комплекс протопорфирина IX с ионом железа (II). Связываемая гемоглобином моле­кула кислорода координируется к железу и оказывается заключённой меж­ду ионом железа и аминокислотными остатками гемоглобина.

Эритроциты переносят кислород посредством гемоглобина и спо­собствуют удалению углекислого газа. Для этого процесса абсолютно необходим цинк: большая часть цинка крови содержится именно в эрит­роцитах в составе цинковых металлоферментов - карбоновых ангидраз. Карбоангидразы - ферменты, взаимопревращающие угольную кислоту и углекислый газ, Н2С03^С02Т+Н20. Угольная кислота является как депо углекислоты, выделяющейся при клеточном дыхании, так и основным ком­понентом карбонатного буфера, поддерживающего pH крови в физиологи­ческом диапазоне (pH =7.25-7.35).

Существует по меньшей мере 15 типов карбоангидраз, выполняющие различные функции в организме (Таблица 2, Рис.2; ТогеЫп, 2009).
Таблица 2. Карбоангидразы человека
Ген Белок Функция
СА1 Карбоангидраза 1 Самый высокий уровень в эритроцитах
СА2 Карбоангидраза 2 Самый высокий уровень в остеокластах во время резорбции костной ткани,кислотность крови
СА3 Карбоангидраза 3 Самый высокий уровень в пеперечнополосатой мускулатуре
СА4 Карбоангидраза 4 Самый высокий уровень в капиллярах и почечных канальца
С5А Карбоангидраза 5А Митохондриальная, самый высокий уровень в клетках печени
С5В Карбоангидраза 5В Митохондриальная, встречается в сердце, мышцах, легких
СА6 Карбоангидраза СА6 Поддержка pH слюны
СА7 Карбоангидраза СА7 Поддержка pH слюны
СА9 Карбоангидраза СА9 Пролиферация клеток почек
СА10 Карбоангидраза СА10 Развитие мозга
СА11 Карбоангидраза СА11 Максимальные уровни в мозге
СА12 Карбоангидраза СА12 Максимальные уровни в почках, кишечнике
СА13 Карбоангидраза СА13 Равномерно встречается по всему организму
СА14 Карбоангидраза СА14 pH мозга




Рис. 2. Пространственная структура карбоангидраз человека. По­казан атом цинка в активном центре фермента (серые сферы). а) Общая структура; б) структура активного центра. Показаны амино­кислотные остатки гистидина (розовая решетка), ион цинка. Ион гидроксида (красно-белая линия), координирующий ион цинка, обозначает положение угольной кислоты при протекании фермента­тивной реакции.




Таким образом, с физиологической точки зрения, железо и цинк учас­твуют в двух комплементарных процессах дыхания: транспорте кислорода и элиминации углекислоты. При недостатке любого из микроэлементов, нарушается баланс 02/С02 Так как цинк также способствует поддержке кислотности крови на должном уровне, недостаток цинка будет способс­твовать сдвигу pH крови в сторону ацидоза.

Помимо того, что цинк в составе карбоангидраз обеспечивает уда­ление углекислого газа, анализ генома человека показал, что существует более 20 белков, которые могут выполнять свою биологическую функцию только при адекватных уровнях и цинка, и железа. Ряд этих белков необхо­димы для регулирования кислородного баланса и активируются при гипок­сии (см. Таблицу 3).

Таблица 3. Белки, функция которых зависит и от железа и от цинка
Биохимическая

функциональная

группа

Число

белков

Биологическое значение
Галактоза УДФ транс- фераза 1 Метаболизм углеводов
Лизин деметилазы ЮМ 12 Деметилирование гистонов, ста­бильность генома
Fe-Zn фосфатаза PAPL 1 Расщепление фитатов, пирофосфа­тов
Метилцитозин диокси­геназа 1 Развитие сердца и мозга плода



Вакуолярный белок VPS41 1 Внутриклеточный транспорт Fe
Эглнин 1 1 Сенсор кислорода, регулирует фактор гипоксии
Меланотрансферрин 1 Трансферрин-подобный белок
NO синтетаза 2 Синтез N0, вазодилатация
Убиквитин лигаза RNF7 1 Деградация фактора гипоксии HIF-1

Особый интерес представляет синергизм между железом и цинком, обеспечивающий реакцию клеток на гипоксию. Эглнин-1 (известен также как «пролилгидроксилаза 2 фактора гипоксии») является сенсором кисло­рода в клетке. При связывании одной молекулы килорода, эглнин включает гидроксилирование пролиновых остатков фактора гипоксии (HIF-1) поме­чая этот белок для убиквитин-зависимой деградации модулируя реакцию на гипоксию (Choi, 2005). Реакция гидроксилирования пролинов в белке HIF-1 происходит в соответствии с уравнением L-пролин + 2-оксоглутарат + O2 = гидрокси^-пролин + янтарная кислота + CO2. Эглнин связывает 1 ион железа Fe2+ в активном центре и ион цинка специальным регулирующим участком белка (т.н. «MYND-доменом») для модуляции активности эглни- на. Пространственная структура каталитического и регулирующего домена эглнина показаны на Рис. 3.

Рис. 3. Пространственная структура эглнина-1. а) Каталитический домен с ионом железа и молекулой ингибитора фермента; б) регули­рующий домен (т.н. «MYND-домен») с 2 ионами цинка.


Гистон-деметилазы активируются фактором гипоксии при недостатке кислорода. Этот фермент удаляет метильную группу на аминокислотном остатке лизин-9 гистона НЗ. Гистоны - белки, стабилизирующие структуру ДНК (Choudhary, 2009). Деметилирование гистонов приводит к разрыхле­нию упаковки ДНК и облегчает доступ рецепторов к ДНК, тем самым под­держивая более оперативную реакцию клетки на гипоксию. Известно, что и цинк, и железо необходимы для функции гистон деметилазы ЛА ^атапе, 2006).

Ферменты NO синтетаз необходимы для синтеза одной из важных сиг­нальных молекул: оксида азота (II). Оксид двухвалентного азота (в химии известен как «окись азота») является нейромедиатором и вазодилатато- ром. Окись азота синтезируется NO-синтетазами из аргинина по реакции L-аргинин + НАДФ + Н+ + 02 = цитруллин + окись азота + НАДФ+. Ион железа является частью каталитического центра в составе гема, а ион цинка не­обходим для стабилизации пространственной структуры фермента (Рис. 4; Hemmens, 2000).

Рис. 4. Пространственная структура димера NO-синтазы. Показаны две молекулы гема с ионами железа (чёрные сферы) в каталитичес­ком центре и ион цинка (серая сфера), стабилизирующий структуру димера.


<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012

Еще по теме Цинк и биологические функции железа на молекулярном уровне:

  1. ЦИНК. Функция
  2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ -
  3. СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИИ ЭКСКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ЖЕЛУДКА, ПЕЧЕНИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
  4. ЦИНК
  5. Цинк
  6. БОЛЕЗНИ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ
  7. 0.4. Молекулярные факторыиммунной системы
  8. Цинк
  9. Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с., 2012
  10. Zincum metallicum - Элементарный цинк
  11. Миазм и Уровни
  12. Нарушения функции щитовидной железы. Vr3        - ■»". лу Рис. 12-1. ЭКГ 13-летнего мальчика с выраженным гипотиреозом. Клиническая картина: карликовость и микседема. Синусовый ритм, ЧСС 65 в минуту, отклонение электрической оси сердца вправо, интервал P-Q 0,17 с и длительность комплекса QRS0,09 с (в пределах нормы), низкая амплитуда зубцов, прежде всего в отведениях от конечностей с сильно уплощенными зубцами Ри Т. В правых грудных отведениях расширенные
  13. Уровни и Место
  14. Спектр уровней