<<
>>

Цефалоспорины

Бактерицидное действие цефалоспоринов имеет сходство с пенициллинами и основано на ингибировании биосинтеза клеточной мембраны.

Оценка цефалоспоринов по микробиологическим и клиническим критериям позволяет подразделить их на генерации.

Существенным аспектом принципа подразделения цефалоспоринов на генерации (поколения) является возможность классифицировать их по признакам показаний для лечения. Однако это не означает, что предыдущая генерация устарела и может быть заменена последующей.

1-я генерация

К первой генерации цефалоспоринов относятся цефало- тин, цефалоридин, цефрадин и цефазолин. Спектр действия характеризуется хорошей антимикробной активностью в отношении грамположительных бактерий (стафилококков, в том числе пенициллиназообразующих, стрептококков.

пневмококков) и мвщшорганизмов_(микробы группы Klebsiellg. E.coli, Proteus шігаЬЦіз, ампициллин-чувстви- тельные штаммы Haemophilus influenzae). Устойчивы ам- пициллин-резистентные штаммы Н.influenzae, большинство энтеробактерий, синегнойная палочка, анаэробы.

В терапии и профилактике стандартным цефалоспо- рином первой генерации является цефазолин, который !?Г имеет низкую токсичность. Следует отметить 2 фармако- fL п ( кинетические особенности цефазолина: плохое проник-

’J  ПІ.С i,UU6lCUt-(-LLr^-Ct< SyU'stty'

«/UulitUt у•'  Таблицам

cut,.-, s.itt

Классификация цефалоспоринов

Парентеральные Пероральные
1 2
I поколения
Цефазолин Кефзол,

Рефлин,

Цефамезин,

Золфин,

Оризолин

Цефалексин

fii/*■£&. t і-с /-it

Кефлекс,

Орацеф

Цефрадин Велозеф,

Сефрил

Цефадроксил Дурацеф,

Ультрацеф,

Цефрадур

Цефалотин Кефлин

Цефалоридин Цепорин
Цефапнрин Цефадил
II поколения
Цефуроксим Зинацеф,

Аксетин,

Кетоцеф

Цефурокси-

максетил

Зішнат
Цефамандол

а на сиг

Мандол,

Мандокеф

Цефаклор Цеклор,

Верцеф,

Цефаклен,

Альфацет

Цефокснтнн* Мефокситин

Цефоницид Моноцид
Цефоранид Прецеф
Цефотетан* Цетофан

1 2
III поколения
Цефотаксим Клафоран,

Талцеф,

Цефантрал

я/им-см

Цефиксим

Цефелан,

Трицеф

Цефтизоксим Эпоцелин,

Цефизон

Цефподоксим Подомексеф
Цефтриаксон Роцефин,

Лонгацеф,

Цефаксон,

Офрамакс,

Лендацин

Цефетамет

Цефтибутен Цедекс
Латамоксеф* Моксам, Моксал актам

Цефоперазоп** Цефобид

РФ- 1 чсииим Цефтазидим**

СіхіТС ? .

Фортум,

Талцеф,

Кефадим

-

Цефлузодин Цефомонид

Цефсулодин

Цефадизим Модиаит

IV поколения
Цефпиром** Цефром

Кейтен

Цефепим** Максипим

Примечание.

* Цефамициновые антибиотики обладают антианаэробной активностью (Bacteroides spp. и др.).

** Препараты, обладающие выраженной активностью в отношении Р.aeruginosa и неферментирущих микроорганизмов.

новение через гематоэнцефалический барьер и один путь элиминации (почечный). В связи с этим цефазолин не применяют для лечения менингитов. Вторая особенность означает не только высокую концентрацию в мочёвыде- лительной системе,~но и отсутствие губительного действия на нормофлору кишечника, что особенно важно для детей раннего возраста. ?ЖгїМ-^ М.І  yi fC-\

C&l? ^/.ииии^са я генерация

Цефалоспорины второй генерации (по сравнению с первым поколением) характеризуются большей активностью по отношению к грамотрицательным бактериям (например, микробы группы Klebsiella, ампициллин-резистент- ные штаммы Haemophilus influenzae, индолположитель- ные и индолотрицательные протеи, серрации), в то же время сохраняется активность против грамположитель- ных микробов. Синегнойные палочки и энтерококки резистентны. Расширение спектра действия в область гра- мотрицательных микроорганизмов обусловлено улучшением проницаемости сквозь верхние слои клеточной мембраны и повышением устойчивости пробив Р-лактамаз грамотрицательных бактерий.

Наиболее распространены цефамандол и цефуроксим. Цефамандол является самым эффективным цефалоспо- рином второй генерации против р-лактамазообразующих штаммов стафилококков, поэтому он (нарядуИРцефазо- лином) может применяться в качестве альтернативы ок- сациллину.

Цефуроксим в настоящее время — единственный це- фалоспорин, имеющий две лекарственные формы: для перорального и парентерального введения. Это позволяет применять его для ступенчатой терапии.

Цефокситин и цефотетан, наряду с хорошей активностью против энтеробактерий, эффективны по отношению к Bacteroides fragilis и другим анаэробам. я генерация

Цефалоспорины третьей генерации характеризуются высокой активностью относительно грамотрицательной флоры, включая проблемные микроорганизмы (например, Serratia marcescens, индолположительные протеи, синегнойные палочки, Citrobacter), что обусловлено высокой устойчивостью по отношению к различным Р-лактамазам.

Подобное расширение спектра действия в то же время - ftK-U fl-U I lOlJ) Л сActinomyces spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.; грамотрицательные анаэробы — Bacteroides spp. (включая В. fragilis), Fusobacterium spp., Veillo- nella spp.

Нечувствительны к имипенему метициллинрезистент- ные стафилококки, некоторые стрептококки группы D (Str. faecium), некоторые штаммы Pseudomonas cepacia и Xanthomonas maltophilia (старое название Ps. maltophilia), Clostridium difficile.

Принципиальных отличий в спектре действия между имипенемом и меропенемом нет, однако отмечают большую эффективность имипенема против Staphylococcus spp., а меропенема — против Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокинетика. Имипенем выводится в основном почками, причем при введении имипенема без циласта- тина происходит разрушение его в почках дегидропептидазой, поэтому в моче он обнаруживается в очень малых концентрациях. При совместном же введении происходит блокирование метаболизма антибиотика, и примерно 70% имипенема выводится в неизменном виде с мочой.

Меропенем не ферментируется в почечной ткани, поэтому не требует комбинации с циластатином.

Карбапенемы хорошо проникают практически во все органы, ткани и физиологические среды организма, включая и цереброспинальную жидкость.

Имипенем не рекомендуется для лечения менингитов и при ЧМТ из-за возможной нейротоксичности (прокон- вульсивный эффект вследствие антагонизма с ГАМК). При использовании меропенема подобных реакций не отмечалось и менингит (или абсцесс мозга) является одним из показаний к назначению меропенема.

Показания к применению. Карбапенемы показаны для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительной микрофлорой, особенно смешанной аэробно-анаэробной. Они не являются препаратами первого выбора, и лечение ими должно проводится только при неэффективности антибиотиков первой группы выбора. Особенно показано их назначение больным с ослабленным иммунитетом, например онкологическим больным, больным с нейтропенией.

Взаимодействие с другими препаратами. Действие карбапенемов на стафилококки и синегнойную палочку усиливается при совместном применении (не в одном шприце!) с аминогликозидами. В то же время при совместном назначении с другими р-лактамными антибиотиками наблюдается антагонизм за счет индукции р -лак- тамаз к этим антибиотикам.

Проблема резистентности к р-лактамным

антибиотикам

Основными механизмами приобретенной резистентности микроорганизмов к Р-ЛА являются: Появление новых р-лактамаз или изменение характера экспрессии имеющихся. Снижение аффинности (сродства) ПСБ к антибиотикам. Снижение проницаемости внешних структур микроорганизма.

Перечисленные эффекты являются результатом различных генетических событий: мутаций в существующих генах или приобретением новых.

Наиболее актуальным является развитие резистентности, обусловленной выработкой Р-лактамаз, гидролизующих антибиотики. В результате межвидового генного переноса р-лактамазы получили широкое распространение среди различных микроорганизмов, в том числе и патогенных. У Gr-отрицательных микроорганизмов р-лакта- мазы локализуются в периплазматическом пространстве, у Gr-положительных они высвобождаются в окружающую среду. Выделяют плазмидную и хромосомную локализацию генов, кодирующих р-лактамазы; при плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.

Кроме того, важным является выделение типа экспрессии. При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют Р-лактамазы с постоянной скоростью, при ин- дуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции).

Уже говорилось о частоте выявления стафилококков, продуцирующих р-лактамазы. У N.meningitidis продукция Р-лактамаз выявляется крайне редко; стрептококки (в т.ч. пневмококки) вообще не вырабатывают р-лактамаз. До 80% штаммов Moraxella cattarhalis продуцирует плазмидные Р-лактамазы широкого спектра.

Важным свойством Gr-отрицательных палочек является наличие хромосомных р-лактамаз класса А или С (исключение составляют микроорганизмы рода Salmonella). В зависимости от типа экспрессии хромосомных р-лактамаз микроорганизмы можно разделить на несколько групп.

E.coli, Shigella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. относятся к первой группе, у них продукция хромосом-

ных Р-лактамаз класса С или не определяется, или выявляется в минимальном количестве (конститутивно низкий уровень продукции). Однако реальная активность амино-, карбокси-, уреидопенициллинов и цефалоспори- нов I поколения ограничена распространением резистентности, связанной с продукцией Р-лактамаз широкого спектра. Частота их выявления у E.coli, Proteus mirabilis на территории РФ в некоторых случаях (особенно при госпитальных инфекциях) достигает 50%. Защищенные пенициллины сохраняют активность в отношении таких штаммов. Таким образом, в зависимости от тяжести и характера инфекции (госпитальная или внебольничная) средствами выбора для эмпирического лечения инфекций, вызванных микроорганизмами этой группы, могут быть защищенные пенициллины или цефалоспорины II—III поколений.

Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus также конститутивно продуцируют незначительное количество хромосомных р-лактамаз, относящихся к классу А. Несмотря на низкий уровень продукции, эти ферменты гидролизуют амино-, карбокси- и частично уреидопе- нициллины, а также цефалоспорины I поколения, р-лак- тамазы Р. vulgaris эффективно гидролизуют цефалоспорины II поколения. Таким образом, реальной природной чувствительностью перечисленные микроорганизмы обладают к цефалоспоринам III—IV поколений, защищенным пенициллинам, монобактамам и карбапенемам.

Основным механизмом приобретенной резистентности является продукция плазмидных, при этом наблюдают интенсивное межвидовое распространение детерминант резистентности.

Последние ограничивают активность не только полу- синтетических пенициллинов, но и цефалоспоринов III— IV поколений. Достаточно часто возникают вспышки госпитальных инфекций, вызванных штаммами Klebsiella spp. и другими микроорганизмами, продуцирующими указанные р-лактамазы. Если доказано, что инфекция выз-

вана микробами, продуцирующими р-лактамазы расширенного спектра, то препаратом выбора являются карба- пенемы.

В общем, при внебольничных инфекциях, вызываемых данной группой микроорганизмов, цефалоспорины III поколения являются высокоэффективными средствами, прогнозирование же их эффективности при госпитальных инфекциях без лабораторных исследований весьма затруднительно. Ситуация осложняется и тем, что у клеб- сиелл уже описана устойчивость к карбапенемам.

Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii и P.rettgeri (типичные госпитальные патогены) являются одной из наиболее сложных групп для лечения р-ЛА. У этих микроорганизмов выявляется индуцибельная продукция хромосомных Р-лактамаз класса С. Поскольку большинство Р- ЛА разрушаются указанными ферментами, уровень природной чувствительности бактерий определяется способностью антибиотиков индуцировать синтез. Так как ами- нопенициллины, цефалоспорины I поколения относятся к сильным индукторам, то микроорганизмы к ним устойчивы. Цефалоспорины II поколения в меньшей степени индуцируют хромосомные р-лактамазы класса С, уровень их активности близок к промежуточному, но считать их средствами выбора для лечения инфекций, вызываемых рассматриваемой группой микроорганизмов, нельзя. Цефалоспорины III—IV поколений, монобактамы, карбокси- и уреидопенициллины в незначительной степени индуцируют синтез хромосомных Р-лактамаз и, следовательно, проявляют высокую активность. Карбапенемы относятся к сильным индукторам, но обладают устойчивостью к действию ферментов, что проявляется в их высокой природной активности.

Из механизмов приобретенной резистентности в рассматриваемой группе микроорганизмов основное значение имеют плазмидные р-лактамазы широкого и расширенного спектра, а также гиперпродукция хромосомных

Р-лактамаз. Феномен гиперпродукции связан с мутациями в регуляторных областях генома, приводящих к дерепрессии синтеза фермента. Особое значение этого механизма устойчивости объясняется тем, что он с достаточно высокой частотой формируется в процессе лечения цефа- лоспоринами III поколения пациентов с тяжелыми госпитальными пневмониями или бактериемией, вызываемой Enterobacter spp. и Serratia marcescens (селекция мутантов-гиперпродуцентов на фоне элиминации чувствительных микроорганизмов). Единственными Р-ЛА, сохраняющими активность в отношении штаммов-гиперпроду- центов, являются цефалоспорины IV поколения и карба- пенемы.

Многообразие возможных механизмов резистентности у рассматриваемой группы патогенов и возможность их сочетаний крайне затрудняют планирование эмпирической терапии. На сегодняшний день даже карбапенемы невозможно рассматривать как препараты, обладающие абсолютной активностью (описаны единичные штаммы

S.  marcescens и Enterobacter, обладающие устойчивостью к карбапенемам в результате продукции карбапенемаз).

К микроорганизмам, обладающим природной устойчивостью ко многим р-ЛА, относятся Pseudomonas spp. (прежде всего Р.aeruginosa), Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии, что связано с низкой проницаемостью их внешних структур и продукцией хромосомных Р-лактамаз класса С. Активностью в отношении Р.aeruginosa обладают карбокси- и уреидопенициллины, некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид), монобактамы и карбапенемы (меропенем несколько превосходит имипенем). Приобретенная резистентность этих микроорганизмов может быть связана со многими механизмами: продукцией плазмид- ных р-лактамаз широкого и расширенного спектров, ме- таллоэнзимов, гиперпродукцией хромосомных р-лактамаз и снижением проницаемости, часто наблюдают сочетание нескольких механизмов. На практике это приводит к

появлению и распространению штаммов, устойчивых ко всем Р-ЛА.

В определенных условиях (чаще в отделениях интенсивной терапии и реанимации) на фоне применения кар- бапенемов, обладающих максимально широким спектром действия, в результате элиминации чувствительных микроорганизмов возможна селекция видов, продуцирующих Р-лактамазы класса В (металлоэнзимы) и, как следствие, проявляющих природную устойчивость к этим антибиотикам. К таким микроорганизмам относятся Stenotpho- monas maltophillia, некоторые виды Flavobacterium.

Bacteroides fragilis и родственные микроорганизмы проявляют достаточно высокую природную устойчивость к Р-ЛА. Большинство других анаэробов высокочувствительны к р-ЛА, в том числе и к природным пеницилли- нам. Clostridium difficile устойчивы ко всем Р-ЛА.

Устойчивость В.fragilis в основном определяется продукцией хромосомных р-лактамаз класса А. В отношении ее высокоактивны защищенные Р-лактамы и карба- пенемы, случаи приобретенной устойчивости к ним крайне редки.

Для внебольничных инфекций уровень и механизмы приобретенной резистентности этиологических агентов могут быть достаточно точно предсказаны для обширных географических регионов на основании специальных исследований.

При госпитальных инфекциях эти показатели могут быть уникальными для отдельных стационаров даже в пределах одного города. Следовательно, если при внебольничных инфекциях обоснование эффективной эмпирической терапии представляется вполне реальной задачей, то при госпитальных инфекциях вероятность эффективности эмпирической терапии резко снижается и соответственно возрастает значение лабораторных исследований.

Вторым по значимости механизмом развития резистентности является мутация генов, кодирующих продукцию ПСБ. Это приводит к образованию модифицирован-

ного ПСБ, имеющего сниженную афинность к Р-ЛА. Преодолеть такую устойчивость можно только многократным увеличением концентрации антибиотика, что в средах макроорганизма является нереальным. Яркими примерами микробов с модифицированным ПСБ являются ме- тициллинрезистентный Staphylococcus aureus (MRSA) и пенициллинрезистентный пневмококк.

MRSA довольно широко распространился в стационарах, особенно он актуален для крупных многопрофильных стационаров с коечным фондом, превышающем 500. Отчасти это обусловленно неоправданно частым применением оксациллина и ампиокса для эмпирической терапии и поддерживается носительством стафилококка среди медработников.

В западных странах (Венгрия, Испания, США) стремительно растет число штаммов Streptococcus pneumoniae (до 60% и более), резистентных к пенициллину. По-настоящему тревожит успех мультирезистентного пневмококка, известного под названием «испанский клон». Этот клон вначале проявлял высокую резистентность к пенициллину, тетрациклину, левомицетину, ко-тримоксазолу, цефалоспоринам I и II поколений, в настоящее время он резистентен также к эритромицину и цефалоспоринам III поколения. Поскольку резистентность у стрептококков не связана с продукцией р-лактамаз, защищенные препараты преимуществ не имеют. До последнего времени уровень распространенности пенициллинрезистентных и особенно мультирезистентных пневмококков в нашей стране невелик, однако рост миграционных процессов позволяет прогнозировать, что резистентный пневмококк в будущем станет значительной проблемой для педиатров России.

Что касается снижения проницаемости внешних структур микроорганизма (прежде всего — снижения активности пориновых каналов), то наибольшее значение это имеет для псевдомонад. Так, возможно формирование изолированной устойчивости Pseudomonas aeruginosa к имипене-

му. Это связано с нарушением структуры порина D2, являющегося уникальным путем для транспорта этого антибиотика внутрь микроба.

Побочные эффекты Р-ЛА Аллергия (реагин-зависимая реакция немедленного действия) различной степени тяжести (от крапивницы до анафилактического шока). Характерна для всех Р-ЛА, чаще — на пенициллины. Примерно 10% детей с известной аллергией на пенициллины имеют перекрестную реакцию и на цефалоспорины. Псевдоаллергические реакции (дозозависимые) в виде мелкопапулезной сыпи; отмечаются у детей с ЦМВИ, инфекционным мононуклеозом, лимфолейкозом на введение аминопенициллинов. Нейротоксичность (судорожный синдром). Обусловлена конкуренцией р-ЛА с ГАМК-рецепторами ЦНС. Про- конвульсивный эффект реализуется, как правило, при назначении высоких суточных доз у детей с низким порогом судорожной готовности (ЧМТ, менингиты И Т.Д.). Чаще отмечается при назначении бензилпенициллина, ампициллина, реже — имипенема. Дисбиоценоз (дисбактериоз, кандидоз) обусловлен довольно быстрым подавлением нормофлоры кишечника и активизацией УПБ. Типичен для препаратов, плохо всасывающихся в желудке (ампициллин) или выводящихся с желчью (цефалоспорины III поколения при парентеральном введении, карбапенемы). В отдельных случаях может возникнуть антибиотико-ассоциированная диарея, вплоть до псевдомембранозного колита, что обусловлено активизацией Cl.difficille и ее энтеротоксина. Нейтропения (редко — агранулоцитоз). Обусловлен токсическим действием на гранулоцитопоэз. Встречается при длительном (более 2 недель) назначении антибиотиков, чаще — оксациллина и имипенема. Нефротоксичность. Обусловлена токсическим действием на канальцевый аппарат почек преимущественно

цефалоспоринов, в меньшей степени — оксациллина. Потенцируется одновременным назначением нефротокси- ческих препаратов (аминогликозидов, петлевых диуретиков). Как и при использовании большинства антибиотиков, выводящихся через почки, необходимо приводить в соответствие с функционированием почек дозу препарата (разовую или суточную). В случае снижения функции почек используют препараты, которые большей частью выводятся через желчные протоки (цефтриаксон, цефо- пераяон). Усугубление желтухи. Обусловлено высокой степенью связывания с альбуминами и конкурентным вытеснением непрямого билирубина. Может отмечаться у детей с ГБН при назначении цефтриаксона, оксациллина. Гепатотоксичность (от транзиторной трансаминазе- мии до лекарственных гепатитов). Более характерна для цефалоспоринов II—III поколения. Тромбоцитопатия. Может проявлятся геморрагическим синдромом у детей с патологией гемостаза (ИТП, миелодепрессия). Угнетение активности тромбоцитов характерно для карбенициллина и тикарциллина, менее токсичны уреидопенициллины. Нарушения свертываемости крови как результат гипопротромбинемии, вызванной антагонизмом с витамином К цефалоспоринов второй и третьей генерации. В этих случаях, как правило, достаточно однократного парентерального введения викасола. Влияние на электролитный баланс крови (гипер- натриемия, гипокалиемия) актуально для больных с хронической сердечной или почечной недостаточностью. Характерно для карбоксипенициллинов, цефтазидима, менее токсичны уреидопенициллины и цефотаксим. При парентеральном назначении в редких случаях могут иметь место болевые ощущения локального характера в месте инъекции, например, флебит. Некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефопе- разон) угнетают обезвреживание этанола, поэтому при их

назначении не допускается одновременное применение алкогольсодержащих препаратов (в т.ч. — в каплях) во избежание дисульфирамоподобных (антабусных) реакций. Может отмечаться ложноположительный результат при Coombs-тесте.

<< | >>
Источник: Булатов В.П. и др.. Клиническая фармакология в педиатрии: Учебное пособие.2006. 2006

Еще по теме Цефалоспорины:

  1. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
  2. Глава 3 Бета-лактамы: цефалоспорины
  3. Глава 3 Бета-лактамы: цефалоспорины
  4. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
  5. Иммунотропные свойства отдельных цефалоспоринов
  6. Иммунологическое обоснование применения цефалоспоринов в стоматологии
  7. МОНОТЕРАПИЯ:
  8. Иммунотропные свойства
  9. БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ
  10. БОЛЕЗНЬ СЫВОРОТОЧНАЯ
  11. ГЛИКОПЕПТИДЫ
  12. Оптимальные сроки сроки для антибиотикопрофилактики
  13. ПРЕПАРАТЫ РЕЗЕРВА