<<
>>

Тревога и страх


Тревога и страх — основные компоненты ряда психических заболеваний. Тревожные состояния при различных заболеваниях не поддаются лечению одними и теми же препаратами. Например, анксиолитики бензодиазепинового ряда, применяемые для лечения генерализованной тревоги, малоэффективны при панических состояниях и фобиях.
При лечении панических состояний помогают антидепрессанты, особенно избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина.
Анксиолитики бензодиазепинового ряда — большая группа препаратов, широко применяемых в медицинской практике. Рецепторы, с которыми взаимодействуют эти соединения, оказались широко распространены в различных структурах мозга. Поскольку не были известны внутренние лиганды этих рецепторов, их обозначили как рецепторы диазепама (одного из распространенных представителей этой группы), или бензодиазепиновые рецепторы.
Участок связывания бензодиазепинового рецептора — компонент ГАМКД-рецептора, причем сама ГАМК «не конфликтует» с бензо-

диазепином за него, т.е. они имеют различные области связывания. Результат взаимодействия бензодиазепина с рецептором проявляется в усилении проводимости ионов С1~ через соответствующий канал при активации ГАМКА-рецептора в результате увеличения вероятности (и как следствие частота) открывания С1 -каналов.
Выделено несколько эндогенных лигандов бензодиазепиновых рецепторов: во-первых, большой пептид, эндозепин, и его фрагменты, содержащие 18 и 6 аминокислотных остатков. Взаимодействуя с бензо- диазепиновыми рецепторами, они тормозят открытие С1~ -канала. Во- вторых, непептидные соединения, производные (3-карболинов, которые оказывают влияние на поведение животных, обратное действию ГАМК и ее аналогов. Они вызывают беспокойство, проявления страха, снижают судорожный порог, а в экспериментах на грызунах регистрируется проконфликтное поведение. Бензодиазепины и p-карболины — агонисты бензодиазепиных рецепторов, но поскольку р-карболины вызывают эффект, противоположный действию бензодиазепинов, их называют «обратными» агонистами. Активность как агонистов, так и «обратных» агонистов бензодиазепиновых рецепторов зависит в основном от состава субъединиц ГАМКА-рецепторного комплекса (см. п. 8.2).
Антагонист бензодиазепиновых рецепторов, флумазенил (ими- дазобензодиазепин), блокирует действие как агонистов, так и «обратных» агонистов этих рецепторов. Он уменьшает тревогу, вызванную предварительным введением животным «обратных» агонистов. При внутривенном введении он снижает и седативный эффект бензодиазепинов, поэтому может быть перспективным для клинического использования.
Полагают, что в тех случаях, когда бензодиазепины эффективны при лечении тревожных состояний, причиной тревоги может быть либо пониженная активность эндогенных лигандов агонистов бензодиазепиновых рецепторов, подавляющих тревогу, либо повышенная активность эндогенных лигандов «обратных» агонистов, вызывающих тревогу.

Определенную роль в возникновении тревожных состояний играют моноамины норадреналин и серотонин. Однако поведенческие проявления усиления и снижения как норадренергической, так и се- ротонинергической медиации весьма противоречивы. Так, стимуляция голубого пятна у приматов приводит к изменениям поведения, характерным для угрожающих ситуаций. Иохибин, увеличивающий, как полагают, высвобождение норадреналина из пресинаптической терминали, вызывает у человека анксиогенный эффект. Имеются данные о том, что бензодиазепины уменьшают содержание продуктов обмена норадреналина, а также фазические разряды норадренер- гических нейронов голубого пятна на фоне действия стрессорных стимулов. Однако стимуляция голубого пятна у человека вызывает скорее приятные ощущения, чем тревогу.
Противоречивы сведения и о том, что усиление или дефицит се- ротонинергической передачи способствует развитию тревожного состояния. С одной стороны, введение 5-гидрокситриптофана, предшественника серотонина, вызывает тревогу у человека. С другой — избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина, которые увеличивают серотонинергическую передачу при хроническом введении, используются при лечении тревожных состояний. Истощение депо серотонина с помощью р-хлороамфетамина (рСРА) или повреждение 5,7-дигидрокситриптамином дорсальных ядер шва в экспериментах вызывало у грызунов состояние, подобное тревоге. Агонист 5НТ1Д-рецепторов буспирон снимал анксиогенный эффект 5-гидрокситриптофана у крыс, а активация постсинаптических 5НТ2- и 5НТ3-рецепторов приводила к анксиогенным эффектам.
В целом противоречивость данных о роли серотонина в проявлениях тревоги можно объяснить большим количеством подтипов серотониновых рецепторов. Разные компоненты серотонинергичес- кой системы мозга играют различную роль в поведении.
Несмотря на противоречивость все эти данные свидетельствуют об определенном вкладе норадренергической и серотонинергической систем в регуляцию тревожных состояний. Обе моноаминергические системы могут дополнять друг друга. Активация 5НТ2- и, возможно, 5НТ3-рецепторов в терминальных полях увеличивает высвобождение норадреналина, соответственно блокада пресинаптических 5НТ|Д-ре- цепторов и возбуждение 5НТ2-рецепторов увеличивают активность норадренергических нейронов голубого пятна. Гиперактивность пресинаптических а2-адренорецепторов и гипоактивность а,-адренорецепторов снижают высвобождение серотонина из пресинаптической терминали. В соответствии с гипотезой Дж. Грея (J. Gray), восходящие норадренергические и серотонинергические входы в септогиппокампальную область активируют «поведенческую тормозную систему», которая подавляет начатые действия и увеличивает «бдительность» (тревожность), что показано в многочисленных моделях тревоги на животных. Более того, бензодиазепиновые транквилизаторы предотвращают активацию «поведенческой тормозной системы», подавляя моноаминергическую передачу в гиппокампе.
В последние годы накоплено немало данных о модулирующем влиянии некоторых нейростероидов и нейропептидов на различные состояния тревоги. Так, стероид прегнанолон усиливает действие
ГАМК, опосредованное ГАМКл-рецепторами. Он обладает анксиолитическим и снотворным эффектами. Хорошо известна роль кор- тикотропин-рилизинг фактора (КРФ) в стрессовой реакции. Этот гормон взаимодействует также с моноаминергическими системами мозга. В доклинических исследованиях у него была выявлена анк- сиогенная активность. Нейропептид холецистокинин-4 (ХЦК-4), взаимодействуя со специальными ХЦКВ-рецепторами, вызывает беспокойство, страх, провоцирует паническое поведение у людей и животных, антагонисты этих рецепторов проявляют анксиолитическое действие в некоторых состояниях, включая тревогу при алкогольной абстиненции. Нейропептид Y проявляет анксиолитический или анксиогенный эффект в зависимости от дозы.
Таким образом, в развитии симптомов тревоги, страха, беспокойства существенную роль играют дисфункции в бензодиазепин/ГАМК- рецепторном взаимодействии, дополнительный вклад в патологическое состояние вносят нарушения функций медиаторных систем норадреналина и серотонина, а также ряд нейропептидов и нейростероидов.
<< | >>
Источник: Белова Евгения Ивановна. Основы нейрофармакологии: Учеб, пособие для студентов вузов2006. 2006

Еще по теме Тревога и страх:

  1. СТРАХ, ТРЕВОГА И БЕСПОКОЙСТВО
  2. Тревога
  3. Стресс / Тревога
  4. Страх
  5. НОЧНЫЕ СТРАХИ
  6. Страх
  7. ОТ СТРАХА - К СВОБОДЕ
  8. СТРАХ - СТРАЖ
  9. 2. Страх
  10. Как побороть страх
  11. Страх — вершина стресса
  12. ВОСПИТАНИЕ, ОСНОВАННОЕ НА ПЮБВИ, А НЕ НА СТРАХЕ
  13. СТРАХ НАВЯЗЧИВЫЙ