<<
>>

Рецепторы


А. Свойства и виды рецепторов. Взаимодействие рецепторов с ферментами и ионными каналами
Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном, это белковые молекулы - липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.).
При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая приводит к определенному фармакологическому эффекту. Рецепторы являются мишенями для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, других эндогенных биологически активных веществ), но могут взаимодействовать и с экзогенными биологически активными веществами, в том числе с лекарственными веществами. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (веществами, имеющими определенную химическую структуру), т.е. обладают свойством избирательности, поэтому их называют специфическими рецепторами.
Рецепторы могут находиться в мембране клетки (мембранные рецепторы) или внутри клетки — в цитоплазме или в ядре (внутриклеточные рецепторы).
В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный домены. На внеклеточном домене имеются места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами).
Известны 4 вида рецепторов, первые три из которых являются мембранными рецепторами: Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. Поскольку внутриклеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их называют также рецепторы-ферменты, или каталитические рецепторы. Большинство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая фосфорилирует внутриклеточные белки (по остаткам тирозина) и таким образом изменяет их активность. К этим рецепторам относятся рецепторы для инсулина, некоторых факторов роста и цитокинов. Известны рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой (когда на эти рецепторы действует атриальный натрийуретический фактор, происходит активация гуанилатцикла- зы и в клетках повышается уровень цГМФ). Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мембрану и формируют (окружают) ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате чего изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов. К таким рецепторам относятся Н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы.
Н-холинорецептор состоит из 5 субъединиц, пронизывающих мембрану — при связывании двух молекул ацетилхолина с двумя а-субъединицами рецептора открывается натриевый канал и ионы Na+ поступают в клетку, вызывая деполяризацию клеточной мембраны (в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению).
ГЛМКА-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецептора с гамма-аминомасляной кислотой хлорные каналы открываются и ионы С1~ поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС).
Таким же образом функционируют глициновые рецепторы. start="3"> Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. Эти рецепторы взаимодействуют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники, так называемые G-белки — ГТФ (СТР)-связывающие белки. При действии вещества на рецептор а-субъединица G-белка связывается с ГТФ. При этом комплекс G-бе- лок—ГТФ вступает во взаимодействие с ферментами или ионными каналами. Как правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками, а каждый G-белок может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов или несколькими ионными каналами. Результатом такого взаимодействия является усиление (амплификация) эффекта.
Хорошо изучено взаимодействие G-белков с аденилатциклазой и фосфолипазой С.
Аденилатциклаза — мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В результате гидролиза АТФ образуется цАМФ, который активирует цАМФ-зависи- мую протеинкиназу, фосфорилирующую клеточные белки. При этом изменяется активность белков и регулируемых ими процессов. По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки подразделяются на Gs-белки, стимулирующие адени- латциклазу и G-белки, ингибирующие аденилатциклазу. Примером рецепторов, взаимодействующих с Gs-белками, являются (3,-адренорецепторы (опосредуют влияние симпатической иннервации), а примером рецепторов, взаимодействующих с Gj-белками — М2-холинорецепторы (опосредуют тормозное влияние на сердце парасимпатической иннервации). Эти рецепторы локализованы на мембране кардиомиоцитов.
При стимуляции р,-адренорецепторов повышается активность аденилатциклазы и увеличивается уровень цАМФ в кардиомиоцитах — в результате активируется протеинкиназа, фосфорилирующая кальциевые каналы мембран кардиомиоцитов, через которые ионы Са2+ поступают в клетку. При этом поступление Са2+ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусного узла и увеличению частоты сердечных сокращений. Противоположные внутриклеточные эффекты возникают при стимуляции М2-холинорецепто- ров кардиомиоцитов (уменьшение автоматизма синусного узла и частоты сердечных сокращений).
С фосфолипазой С взаимодействуют Gq-белки (активируют этот фермент). Примером рецепторов, сопряженных с Gq-белками, являются а,-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов (опосредуют влияние на сосуды симпатической иннервации). При стимуляции этих рецепторов повышается активность фосфолипазы С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифос- фат клеточных мембран с образованием гидрофильного вещества инозитол-1,4,5- трифосфата, который взаимодействует с Са2+-каналами саркоплазматического ретикулума клетки и вызывает высвобождение Са2+ в цитоплазму. При повышении концентрации Са2+ в цитоплазме гладкомышечных клеток увеличивается скорость образования комплекса Са2+-кальмодулин, который активирует киназу легких цепей миозина (этот фермент фосфорилирует легкие цепи миозина). В результате облегчается взаимодействие актина с миозином и происходит сокращение гладких мышц сосудов.
Кроме М-холинорецепторов и адренорецепторов к рецепторам, взаимодействующим с G-белками, относятся дофаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых рецепторов, опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы и др. Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК, являются внутриклеточными рецепторами. Эти рецепторы представляют собой растворимые цитозольные или

ядерные белки. Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества: стероидные гормоны, витамины А и D. В результате взаимодействия веществ с внутриклеточными рецепторами изменяется (увеличивается или уменьшается) синтез многих функционально активных белков.
В. Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете
Для того чтобы вещество подействовало на рецептор, оно должно связаться с рецептором. В результате образуется комплекс «вещество—рецептор». Образование комплекса «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей.
Ковалентные связи — самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи чаще всего обеспечивают необратимое связывание веществ, однако они не характерны для взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами (примером является необратимое связывание феноксибензамина с а-адреноре- цепторами).
Ионные связи - менее прочные - возникают между группировками, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие).
Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по характеру ионным связям. В электронейтральных молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированных диполей. Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами.
Водородные связи играют весьма существенную роль во взаимодействии лекарственных веществ с рецепторами. Атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Это достаточно слабые связи, для их образования необходимо, чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более 0,3 нм.
Ван-дер-ваальсовы связи — наиболее слабые связи, образуются между двумя любыми атомами, если они находятся на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния эти связи ослабевают.
Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.
Для характеристики связывания вещества с рецептором используется термин аффинитет.
Аффинитет (от лат. affinis — родственный^ определяется как способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор». Кроме того, термин аффинитет используется для характеристики прочности связывания вещества с рецептором (т.е. продолжительности существования комплекса «вещество—рецептор»). Количественной мерой аффинитета (прочности связывания вещества с рецептором) является константа диссоциации (Kd).
Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается в молях/л (М). Между аффинитетом и константой диссоциации существует обратно пропорциональное соотношение: чем меньше Kd, тем выше аффинитет. Например, если К, вещества А = 10_3 М, а К, вещества В = 10-10 М, то аффинитет вещества В выше, чем аффинитет вещества А.
В. Внутренняя активность лекарственных веществ.
Понятие об агонистах и антагонистах рецепторов
Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней активностью.
Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.
В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на: агонисты и антагонисты.
Агонисты (от греч. agonistes — соперник, agon — борьба) или миметики — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.
Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).
Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).
Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon - борьба) — вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.
Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конкурентным, а антагонисты называются конкурентными антагонистами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с более низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ.
Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают эффекты полных агонистов и поэтому в клинической практике могут использоваться вместо антагонистов. Например, частичные агонисты p-адренорецепторов (окспренолол, пиндолол) также, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол), используются при лечении гипертонической болезни.
Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные q ним, то их называют неконкурентными антагонистами.
Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонисты- антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом р,-, и агонистом 8-, и к-опиоидных рецепторов.
<< | >>
Источник: Р.Н. Аляутдина. Фармакология. 2-е изд.,испр2004. 2004

Еще по теме Рецепторы:

  1. АДЕНОЗЙНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ (пуриновые рецепторы
  2. АНТАГОНЙСТЫ РЕЦЕПТОРОВ
  3. БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ
  4. ДОФАМЙНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
  5. ГАМК-РЕЦЕПТОРЫ
  6. РЕЦЕПТОРЫ КЛЕТОЧНЫЕ
  7. АНГИОТЕНЗЙНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
  8. БЛОКАТОРЫ АНГИОТЕНЗЙНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
  9. Блокаторы Н^гистаминовых рецепторов
  10. РЕЦЕПТОРЫ ОПИАТНЫЕ
  11. ИМИДАЗОЛЙНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ