<<
>>

Прогестероновый рецептор

Большинство эффектов прогестерона, включая влияние на овуля­цию и имплантацию яйцеклетки в матку, опосредуются через рецепторы. В большинстве органов-мишеней экспрессия рецепторов прогестерона усиливается под влиянием эстрогена и ослабляется под влиянием само­го прогестерона.

Форма «В» рецептора приводит к пролиферации кле­ток, а форма «А» - препятствует пролиферации клеток, вызванной рецеп­тором типа «А» и рецепторами эстрогенов. Обе формы имеют одинако­вый стероид-связывающий домен. Анализ комплексов прогестинов с эти доменом показал, что особенности структуры дидрогестерона приводят к специфической адаптации всей структуры стероид-связывающего до­мена рецептора к молекуле дидрогестерона (Сухих Г.Т., Торшин И.Ю., Г ромова О.А. 2009).

В настоящем исследовании найдено, что активация прогестероновых рецепторов приведет к модуляции транскрипции не менее 1800 генов. С помощью анализа функциональной связи, было найдено 60 специфических классов биологических функций, соответствующих уникальному влиянию активации именно прогестероновых рецепторов на транскрипцию. Данные по основным из этих категорий суммированы в таблице 7.

Таблица. 7. Основные функциональные категории генов, транскрип­

ция которых уникально активируется прогестероновым рецептором

Категория

GO

Число

генов

Функциональное значение
04984 24 Обонятельные рецепторы
05201 18 Внеклеточный матрикс
06260 9 Репликация ДНК
08544 9 Развитие эпидермиса
03684 6 Ремонт ДНК
07229 6 Сигнальный каскад интегринов
00187 5 Активация MAPK внутриклеточных сигналов
04993 5 Серотониновые рецепторы
30125 5 Клатриновые покрытия везикул
05160 4 Связывание рецептора TGF-бета (трансформирующий фактор роста)
07204 4 Увеличение внутриклеточного кальция
07611 4 Обучение и память
08016 4 Регуляция сердечных сокращений
08217 4 Регуляция артериального давления
00086 3 Переход G2/M при митозе клетки
06825 3 Транспорт меди
00302 2 Антиоксидантный ответ
04829 2 Треонин-тРНК лигаза
04831 2 Тирозин-тРНК лигаза
05154 2 Рецептор фактора роста эпидермиса (EGF)
07530 2 Гендерная дифференциация
01659 1 Терморегуляция
05134 1 Связывание рецептора ИЛ-2
05138 1 Связывание рецептора ИЛ-6
05153 1 Связывание рецептора ИЛ-8


Данные по классам биологических функций этих генов, активируемых прогестероновым рецепторами, позволяют сделать несколько выводов о физиологических процессах, которые стимулируются именно прогестеро­ном и высокоселективными прогестинами, но не андрогенами и не эстро­генами.

Эти процессы относятся, прежде всего, к организму матери, хотя могут воздействовать и на развивающийся плод (Таблица 7):

• Активация прогестероновых рецепторов приводит к экспрессии ге­нов, связанных с ростом ткани. В частности, увеличиваются уровни аго- нистов/вспомогательных белков рецептора трансформирующего фактора роста (TGF-бета) и рецептора фактора роста эпидермиса (EGF).

• Эти рецепторы, через внутриклеточные сигнальные каскады типа MAPK (митоген активируемые протеин киназы), стимулируют прохождение клеточного цикла и деление клеток (переход G2/M при митозе клетки, реп­ликация ДНК, ремонт ДНК, антиоксидантный ответ, стабилизация митоти­ческого веретена клатрином).

• Увеличивая экспрессию генов, кодирующих белки внеклеточного матрикса, активированные прогестероновые рецепторы способствуют росту тканей и, в частности, эпидермиса.

• Имеются также неврологические следствия (обонятельные рецепто­ры, серотониновые рецепторы, обучение и память) и соматические следс­твия (терморегуляция, регуляция сердечных сокращений, регуляция арте­риального давления) активации прогестероновых рецепторов.

Эти результаты важны как для понимания фундаментальных механиз­мов действия прогестинов, так и для осознанного применения различных прогестиновых препаратов в клинической практике. В таблице 8 проводит­ся сравнение этих данных, полученных при проведении полногеномного анализа, с общеизвестными в акушерстве клиническими наблюдениями.

Таблица 8. Классы биологических функций генов, регулируемых прогестероновым рецептором и клинические наблюдения
Классы биологических функций и физиологические процессы Клинические наблюдения
Усиление транскрипции обоня­тельных рецепторов Обострение обоняния у беременных - защитный механизм, сигнализи­рующий о загрязненной воздушной среде, несвежей пище и т.д.
Усиление транскрипции серо- тониновых рецепторов и генов, связанных с регуляцией сердечных сокращений и артериального дав­ления Участие в формировании доминанты беременности (чувство спокойствия, умиротворения, осознание главной задачи - рождение ребенка)
Усиление экспрессии рецептора фактора роста эпидермиса (EGF), MAPK, генов, кодирующих белки внеклеточного матрикса, рост эпи­дермиса Увеличение площади кожи на живо­те в процессе беременности, рост брюшинных складок для подготовки организма к родам


Полногеномное сканирование позволило получить наиболее общий охват физиологических эффектов прогестерона. Каждый из нижеперечис­ленных выводов крайне интересен как с фундаментальной, так и с практи­ческой точки зрения и требует проведения отдельного систематического анализа с привлечением всех имеющихся биохимических, молекулярно­биологических и клинических данных.

(1) Наиболее вероятно, именно активация транскрипции серотони- новыхрецепторов, а не какие-либо воображаемые метаболиты прогесте­рона, приводит к формированию доминанты беременности. Более того, образование избыточных метаболитов при передозировках прогестероно­вых препаратов может активировать систему ГАМК и вызывать снижение внимания, когнитивных функций, а при более высоких дозировках - даже раздражение и агрессию.

(2) Влияние активированных прогестероновых рецепторов на транскрипцию десятков генов обонятельных рецепторов - результат, который позволяет развить повышенную обонятельную чувствитель­ность у беременных, определить определенные пищевые предпочтения беременных и, вероятно, даже обосновать рекомендацию особых видов пищи в соответствии со специализацией установленных обонятельных рецепторов.

(3) Усиление экспрессии рецептора фактора роста эпидермиса (EGF), и генов, кодирующих белки внеклеточного матрикса указывает на стиму­лирование прогестероном развития эпидермиса. Это, в первую очередь, наиболее важно для организма будущей матери, так как обеспечивает уве­личение площади кожи на животе и рост брюшинных складок для подготов­ки организма к родам

(4) Представляет особый интерес изучить более подробно регуля­цию артериального давления и токолитический эффект прогестинов в отношении миометрия. Известно, что дидрогестерон вызывает токоли­тический эффект, в т.ч. за счет снижения уровней простагландинов в эндометрии. В то же время дидрогестерон, в отличие от прогестеро­на, не образует каких-либо биологически активных производных вроде мифологических «бета-метаболитов» и т.д. Следует отметить, что во­люнтаристская и архаичная терминология типа «бета-метаболит» прак­тически неизвестна в современной научной литературе по биохимии и фармакологии (см., например, базу данных PubMed, http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed). Поэтому, токолитический эффект прогестинов можно отнести именно к активации прогестероновых рецепторов. Ре­гуляция АД важна как фактор, предотвращающий появление и развитие гестозов.

(5) Регуляция экспрессии интерлейкинов и, возможно, других белков вовлеченных в иммунный ответ особенно интересны в связи с иммуно­толерантностью во время беременности, благодаря которой возможны прогрессирование беременности и развитие плода. Исследования пос­ледних лет показали, что взаимодействие эндогенного прогестерона с собственными рецепторами приводит к стимуляции синтеза так называ­емого прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF), ко­торый запускает механизмы иммуносупрессии во время беременности: ингибирование цитотоксичности NK-клеток, изменение пути дифферен­циации Т-клеток в сторону Th2, преобладание регуляторных противовос­палительный цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10). Из всего ряда прогестаген- ных препаратов, применяемых во время беременности, доказанным воз­действием на увеличение продукции PIBF обладает только дидрогестерон - вероятно, в связи с высокой аффинностью к рецепторам прогестерона (Kalinka, 2005).

В той или иной мере, вышеупомянутые физиологические процессы активируются всеми прогестинами и являются нормальной составляющей действия прогестерона. Некоторые из прогестинов или продуктов их био­трансформаций активируют другие типы стероидных рецепторов, такие как рецепторы андрогенов и эстрогенов, приводя к нежелательным побочным эффектам.

<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012

Еще по теме Прогестероновый рецептор:

  1. АДЕНОЗЙНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ (пуриновые рецепторы
  2. АНТАГОНЙСТЫ РЕЦЕПТОРОВ
  3. БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ
  4. ДОФАМЙНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
  5. ГАМК-РЕЦЕПТОРЫ
  6. РЕЦЕПТОРЫ КЛЕТОЧНЫЕ
  7. АНГИОТЕНЗЙНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
  8. БЛОКАТОРЫ АНГИОТЕНЗЙНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
  9. Блокаторы Н^гистаминовых рецепторов
  10. РЕЦЕПТОРЫ ОПИАТНЫЕ
  11. ИМИДАЗОЛЙНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
  12. Рецепторы
  13. Рецепторы. Рецепторное взаимодействие
  14. БЛОКАТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
  15. БЛОКАТОРЫ ДОФАМЙНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
  16. блокАторы андрогЕнных рецЕпторов
  17. СТИМУЛЯТОРЫ ИМИДАЗОЛЙНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
  18. АКТИВАТОРЫ ИМИДАЗОЛЙНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
  19. РЕЦЕПТОРЫ