<<
>>

Пертурбация структурных особенностей молекулы дидрогестерона

В настоящем исследовании, термин «пертурбация» означает целенап­равленное изменение химической структуры дидрогестерона с целью изу­чения влияния отдельных элементов этой структуры на связывание со сте­роидными рецепторами.

Молекулярная структура дидрогестерона (рис. 2) близка к структуре прогестерона, но имеет три уникальные особенности.

Во-первых, в молекуле дидрогестерона атом водорода при атоме С9 стероидного ядра находится в бета-положении (условно говоря, над плос­костью молекулы, рис. 1). Во-вторых, метильная группа при С10 находится в альфа-положении (т.е. под плоскостью молекулы на Рис.8). В-третьих, дидрогестерон имеет дополнительную двойную связь С67. Эти различия химической структуры, по всей видимости, и обуславливают повышенную прогестероновую активность дидрогестерона при пероральном приме­нении, метаболическую стабильность и отсутствие у дидрогестерона эс­трогенных, андрогенных, глюкокортикоидных и минералокортикоидных свойств.

Метильная группа над

плоскостью стероидного

ядра


Дидрогестерон

Метильная группа под Условная плоскость молекулы

плоскостью стероидного

ядра

Рис 8. Структурные особенности, отличающие дидрогестерон от прогестерона и других прогестинов

Представляет особый интерес оценить, насколько важен вклад каждой из этих трех структурных особенностей молекулы дидрогестерона (поло­жение метильной группы при Сю, водорода при С9 и двойной связи Сб-С7, Рис. 8) в энергии связывания со стероидными рецепторами. Для изучения
этого вопроса были произведены частичные пертурбации структуры мо­лекулы прогестерона с использованием вышеупомянутых особенностей структуры дидрогестерона. Иначе говоря, были приготовлены модели с химическими вариантами прогестерона, которые включают только одну из этих трех структурных особенностей дидрогестерона.

Результаты расчета энергий связывания с рецепторами, соответс­твующие каждой из структурных особенностей молекулы дидрогестерона, приведены в таблице 6. Так как андрогенные эффекты - основной побоч­ный эффект применения некоторых прогестинов, сравнение проводилось на основе структур комплексов с лиганд-связывающими доменами прогес­теронового и андрогенового рецепторов.

Как видно из таблицы 6, наибольший вклад в энергию связывания с прогестероновым рецептором вносит альфа-положение метильной груп­пы при С10 (AAG=-0.06 ккал/моль, ~70% разницы в энергии). Именно аль­фа-положение метильной группы также имеет принципиальное значение для дестабилизации комплекса дидрогестерон-андрогеновый рецептор (AAG=-0.07 ккал/моль, более 60% разницы в энергии).

Таким образом, аль­фа-положение метильной группы - элемент структуры дидрогестерона, принципиально важный для высокой активности и специфичности действу­ющего начала препарата Дюфастон.
Таблица 6. Энергетические вклады различных особенностей струк­туры дидрогестерона в энергию связывания с прогестероновым и андрогеновым рецепторами (стероид-связывающие домены). В таблице приведены значения относительных энергий образования комплексов (AAG)
Особенность

структуры

\^, ккал/моль (прогестероновый рецептор) AAG, ккал/моль (андрогеновый рецептор)
Метильная группа при С10 в альфа-положении -0.06 +0.07
Водород при С9 в бета- положении -0.02 +0.02
Двойная связь С67 -0.01 +0.02


Таким образом, на первом этапе исследования были проанализирова­ны фундаментальные биофизические основы высокоспецифичного дейс­твия дидрогестерона по отношению к рецепторам прогестерона. Было показано, что дидрогестерон характеризуется одной из самых высоких энергий связывания с прогестероновым рецептором и самыми низкими энергиями связывания (или полным отсутствием связывания) с други­ми разновидностями стероидных рецепторов. Пертурбационный анализ структуры дидрогестерона в комплексе с прогестероновым и андрогено- вым рецепторами показал, что альфа-положение метильной группы С19 при атоме углерода С10 является наиважнейшим фактором, определяющим вы­сокую активность и специфичность дидрогестерона.

Следует отметить три важнейшие перспективы для дальнейших иссле­дований дидрогестерона. Во-первых, представляет интерес изучить раз­личия в экспрессии генов, активируемых различными типами стероидных рецепторов. Результаты этого исследования, рассматриваемые в следу­ющем разделе данной главы, позволяют дать детальную характеристику различиям молекулярно-биологических механизмов действия дидрогесте­рона, прогестерона и других прогестинов.

Во-вторых, проведенные расчеты указывают на необходимость вы­полнения рентгеноструктурных исследований комплексов дидрогестерона и прогестерона с лиганд-связывающими доменами стероидных рецепто­ров. Экспериментальное установление структур комплексов «лекарство­белок» - одна из основных характеристик любого препарата в современ­ной молекулярной фармакологии и является своего рода «молекулярным паспортом» препарата. Несмотря на то, что дидрогестерон известен уже более полувека, пространственных структур комплексов дидрогестерона с прогестероновым и другими рецепторами не было установлено. В то же время, для гораздо менее значимых норетистерона и левоноргестрела уже имеются структуры комплексов с различными рецепторами.

В-третьих, представляет определенный интерес проведение срав­нительных исследований связывания дидрогестерона и прогестерона с ферментами биосинтеза стероидов и с транспортными белками стеро­идов. Прогестерон - один из самых ранних продуктов преобразования холестерина и основа синтеза прочих стероидных гормонов. Путем пос­ледовательных биохимических трансформаций, из дидрогестерона обра­зуются андрогены, эстрогены, минералокоритикоиды и глюкокортикоиды. Поэтому, прогестерон из любого гормонального препарата обязательно будет трансформироваться в другие стероиды и неизбежно активировать соответствующие рецепторы. В то же время, дидрогестерон, вследствие особенностей химической структуры (прежде всего, как показал пертур­бационный анализ, позиции метильной группы при С10), будет заведомо приводить к образованию низкоактивных производных веществ или даже предотвращать образование этих веществ. Поэтому, исследование моле­кулярных основ взаимодействия прогестинов с транспортными белками стероидов представляет значительный интерес.

<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012

Еще по теме Пертурбация структурных особенностей молекулы дидрогестерона:

  1. Структурные (первичные, церебральные) комы
  2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКИХ И ЯДЕРНЫХ БЕЛКОВ - ФАКТОРОВ ТРАНСКРИПЦИИ, СИГНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ И ДРУГИХ
  3. Лабораторная работа 3-5 Получение супернатанта, содержащего цитокины и другие биологически активные молекулы из моноцитов периферической крови человека
  4. ОСОБЕННЫЕ ДЕТИ И ОСОБЕННЫЕ РОДИТЕЛЬСКИЕ ЧУВСТВА. Наследники трона (единственные)
  5. АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОЖИ У ДЕТЕЙ. ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ КОЖИ И ЕЕ ПРИДАТКОВ
  6. Об особенностях питания
  7. Четыре особенности радости
  8. 1.2. Особенности менеджмента в фармации
  9. ОСОБЕННОСТИ ЛЕГОЧНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ.
  10. Особенности воздействия нейротропных веществ на синаптическую передачу
  11. ОСОБЕННОСТИ СКЕЛЕТА РЕБЕНКА
  12. Фармакологические особенности кордарона
  13. НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ НОВОРОЖДЕННОГО
  14. НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ НОВОРОЖДЕННОГО
  15. Психологические особенности пациентов