<<
>>

Молекулярные эффекты пиридоксина

Различные производные пиридоксина связываются по крайней мере 100 белками либо как кофакторы (прежде всего, в форме пиридоксаль фос­фата), либо как субстраты. Эти белки, многие из которых являются фер­ментами, имеют важное значение для функционирования внутриклеточных сигнальных каскадов, метаболизма аминокислот и митохондриальной фун­кции.

Некоторые из этих белков принимают участие в метаболизме энер­гии (гликогенфосфорилаза) и, в частности, в биосинтезе NAD-кофактора (кинурениназа). По меньшей мере четыре белка участвуют в биотрансфор­мациях пиридоксина и его производных (две пиридоксаль фосфат фос­фатазы, гены PHOSPHO2 и PDXP; пиридоксамин 5’-фосфат оксидаза, ген PNPO; пиридоксаль киназа, ген PDXK).

Анализ функциональных связей показал, что только два белка (пири­доксаль фосфат фосфатазы PHOSPHO2 и PDXP) требуют одновременно и пиридоксин, и магний для их функционирования. Эти два фермента гидро­лизуют пиридоксальфосфаты, и их активность не оказывает непосредствен­ного воздействия на связанные со стрессом реакции нервной системы.

Молекулярные механизмы совместного воздействия магния и пи­ридоксина недостаточно исследованы. Предполагается, что добавление пиридоксина способствует улучшенному усвоению магния в желудочно­кишечном тракте вследствие комплексообразования между магнием и пи- ридоксином которое приводит к более эффективному транспорту магния внутрь клеток. Однако, данный механизм не является единственным воз­можным механизмом взаимодействия магния и пиридоксина, которое так­же может осуществляться на уровне физиологических механизмов.

Антидепрессантные и антистрессовые эффекты магния и пиридок­сина осуществляется, скорее всего, именно посредством каких-либо па­раллельных физиологических механизмов. Анализ функциональной связи между пиридоксином и нейронной функцией указал на ряд возможных мо­лекулярных механизмов с помощью которых пиридоксин проявляет свой антистрессорный и антидепресантный эффекты. Эти механизмы включают влияния на метаболизм ГАМК и, опять же, на метаболизм катехоламинов. Гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК) является тормозящим нейротран­смиттером воздействующим на тормозные синапсы мозга через взаимо­действие с трансмембранными рецепторами при- и пост-синаптических нейронов. Более низкие уровни ГАМК приводят к снижению ингибирования и, следовательно, к повышению возбудимости нервных центров. Два пири- доксаль-зависимых фермента влияют на метаболизм ГАМК: глутамат дека­рбоксилаза 1, участвующая в синтезе ГАМК и аминобутират аминотранс- фераза, участвующая в инактивации ГАМК.


Рис 7. Структура ДОФА декарбоксилазы (PDB код 1js3), пиридок- саль-фосфат расположен в активном центре каждой глобулы димера

Глутамат декарбоксилаза 1 (ген GAD1) участвует в синтезе ГАМК из L- глутамата.

Дефициты активности данного фермента, как показывает опыт, приводят к пиридоксин-зависимым судорогам (Lynex, 2004). Аминобутират аминотрансфераза (ген ABAT) преобразует ГАМК в сукциниловый полу­альдегид. Дефицит активности ABAT приводит к психомоторной затормо­женности, гипотонии, летаргии, и ЭЭГ аномалиям (Gibson, 1985). Низкий уровень пиридоксина приведет к низкой активности обоих этих ферментов. Поскольку, однако, эти два фермента действуют в противоположных на­правлениях по отношению к уровням ГАМК, недостаток пиридоксина может иметь неоднозначное воздействие на уровни ГАМК.

Дефицит пиридоксина приведет к понижению активности дигидрокси- фенилаланин (ДОФА) декарбоксилазы (ген DDC, Рис. 7) синтезирующей до­памин который является предшественником норадреналина и адреналина. Этот фермент также конвертирует 5-гидрокситриптофан в серотонин и сни­жение активности DDC может привести к серотониновой и катехоламиновой недостаточности. Нейротрансмиттеры допамин и серотонин влияют как на раздражительность, так и на заторможенность реакций нервной системы.

Дефицит пиридоксина также снижает активность цистатионин бета- синтазы (ЦБС, ген CBS, см. Рис. 8), что приводит к гипергомоцистеинемии и активированию серин гидроксиметилтрансферазы (СГМТ, ген SHMT1, Рис. 9), что ведет к повышению уровня S-аденозилметиона (SAM) (Herbig, 2002). Как высокий уровень гомоцистеина, так и высокий уровень SAM со­ответствуют повышению уровня катехоламинов в крови из-за снижения ак­тивности фермента катехол-О-метилтрансферазы COMT (Torshin, 2007).

Рис. 8. Димер цистатионин бета-синтетазы (PDB код 1jbq). Молекула пиридоксаль фосфата расположена в активном центре


Так как воздействие дефицита пиридоксина на метаболизм ГАМК не­однозначно, наиболее вероятно, что антистрессорное действие пиридок­сина осуществляется через метаболизм катехоламинов. Дефицит пири­доксина, скорее всего, будет приводить к стресс-зависимому повышению
катехоламинов. Несмотря на то, что дефицит пиридоксина приведет к сни­жению синтеза катехоламинов (инактивация DDC), катехоламины все же будут синтезироваться (хотя и в меньших количествах) а затем секретиро- ваться в кровяное русло. В норме, дефицит пиридоксина также инактиви­рует фермент КОМТ (посредством системного увеличение гомоцистеина и SAM), что приведет к увеличению периода биологического полураспада катехоламинов в крови. Нормально, период полураспада катехоламинов мал (менее 2 минут) и более длительное действие катехоламинов (хоть и в уменьшенных концентрациях) будет оказывать значительные стрессорные эффекты на физиологические системы организма. Восполнение дефицита пиридоксина удалит ингибирование КОМТ и будет способствовать быст­рому удалению катехоламинов из кровяного русла. Напомним, что КОМТ также активируется магнием (Рис. 5).


Рис 9. Пространственная структура серин гидроксиметилтрансфе- разы (PDB код 1^4). Молекула пиридоксаль фосфата расположена в активном центре.

Таким образом, пиридоксин и магний воздействуют на функциониро­вание нервной системы через разные молекулярные механизмы. Наиболее важным знаменателем этих разных молекулярных механизмов является, на наш взгляд, воздействие на уровни катехоламинов (рис. 10). Принимая во внимание состав существующих магний-пиридоксиновых препаратов (пиридоксин составляет не более чем 10-20% по массе) и, также, вышеп­риведенный анализ молекулярных механизмов можно предположить, что именно магний оказывает основное антистрессорное и антидепрессант- ное воздействие на нервную систему. Основыми ролями пиридоксина яв­ляются, по всей видимости, увеличение биодоступности магния, а также нормализация катехоламинового метаболизма который требует пиридок-
саль фосфат в качестве кофактора. Анализ молекулярных механизмов так­же позволяет предположить, что магний-пиридоксиновые препараты будут работать не только при дефиците магния (который сам по себе приводит к обостренной реакции на стресс, повышению склонности к депрессии и к дальнейшим потерям магния), но также и при нормомагнеземии (ингиби­рование НМДА-каналов).

Представляет интерес изучить антистрессорные эффекты препаратов магния и пиридоксина. Ныами было проведено рандомизированное иссле­дование эффектов препарата «Магне-В6» у студентов-медиков во время сдачи экзаменов. В исследовании приняли участие 89 студентов 3 курса ИвГМА, средний возраст 20 лет. Прием препарата «Магне-В6» приводил к достоверному уменьшению выраженности стрессовых реакций (р=0,001).


Любой вид стресса можно рассматривать как источник «неблагополу­чия в труде», учитывая его отрицательное действие на результаты деятель­ности и развития личностной дезадаптации и нарушения психического здоровья (Микадзе Ю.В., Корсакова Н.К., 1994). Процессуально-когни­тивная парадигма понимает стресс как процесс актуализации репертуара внутренних средств преодоления затруднений. К числу базовых моделей стресса относят двухфакторную модель «требования и контроля» (ТГюогеП, 1990) и «гормональную модель» ^еВ!апс, 2005).

Активация ДОФА декарбоксилазы

Активация

аденилат циклаэ


Активация ЦБС


Активация СГМТ

Рис 10. Молекулярные механизмы воздействия магний-пиридокси- новых препаратов.

т

В частности, стресс во время интенсивного обучения можно рассмат­ривать как результат дисбаланса между требованиями обучающей среды и ресурсами человека, в т.ч. субъективной оценки. Учебная программа студентов 3 курса студентов медицинских вузов отличается информаци­онной перегрузкой, особенно в период экзаменационной сессии. Высо­кое эмоциональное и интеллектуальное напряжение в предэкзаменаци­онный и экзаменационный период можно рассматривать как адекватную модель профессионального стресса для работоспособных лиц молодого возраста и применять методики оценки профессионального стресса у студентов.

<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012

Еще по теме Молекулярные эффекты пиридоксина:

  1. Витамин В6 (пиридоксин)
  2. БОЛЕЗНИ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ
  3. 0.4. Молекулярные факторыиммунной системы
  4. Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с., 2012
  5. АДДИТИВНЫЙ ЭФФЕКТ лекарственных средств
  6. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
  7. Нежелательные эффекты
  8. Объединенный эффект.
  9. Физиопранические эффекты.
  10. Эффекты потери тестостерона
  11. ОМОЛАЖИВАЮЩИЙ ЭФФЕКТ
  12. ЭФФЕКТ ЕСТЬ...
  13. М- и Н-холинорецепторы.. Эффекты их возбуждения
  14. Ожидаемый эффект