<<
>>

Фундаментальные механизмы воздействия холина на физиологию

С точки зрения фундаментальной медицины, холин и его метабо­литы необходимы для трех физиологических процессов (Рис. 2): под­держание структурной стабильности мембран, холинергическая нейро­трансмиссия (через синтез ацетилхолина) и участие в метилировании ДНК через производное холина триметилглицин (бетаин).

На основе бетаина, синтезируется источник метильных групп, молекула S-адено­зилметионина.


Фосфатидилхолин (основной компонент лецитина) - один из фос­фолипидов, образующих клеточную мембрану. Фосфолипиды, помимо об­разования клеточной мембраны, также служат промежуточным продуктом в системах сигнализации клетки. Высвобождаясь из клеточной мембраны посредством фосфолипаз, фосфолипиды участвуют в каскаде арахидоно- вой кислоты опосредующем провоспалительные реакции. Фосфолипаза D катализирует гидролиз фосфатидилхолина с образованием фосфатидной кислоты и, опять, холина, который секретируется в цитозоль. Передача сиг­нала через фосфатидилхолин (Рис. 3) - интегральная часть многих молеку­лярных механизмов клетки. Например, передача сигнала от белка «фактор стимуляции колоний клеток» через фосфатидилхолин приводит, в конеч­ном итоге, к росту популяции лейкоцитов. Именно с сигнализацией через фосфатидилхолиновые каскады и связанно, вероятно, увеличение апопто­за клеток- например, лимфоцитов (da Costa, 2006; Jackowski, 1997).


Ацетилхолин (Рис. 4) - нейротрансмиттер как периферической, так и центральной нервной системы. В периферической нервной системе, аце­тилхолин активирует мышечные клетки. В ЦНС, ацетилхолин образует хо­линергическую систему, включаюшую многочисленные типы рецепторов ацетилхолина и ферментов катаболизирующих этот нейротрансмиттер. Ак­тивация холинергической системы, в целом, оказывает скорее возбужда­ющее, чем тормозящее действие на нервно-мышечную систему (Katzung, 2003; Харкевич д. А., 2008).

Когда ацетилхолин взаимодействует с АХ-рецепторами мышц скеле­та, открываются ионные натриевые каналы, натрий поступает в клетку и стимулирует сокращение. В случае миокарда, ацетилхолин обладает про­тивоположным действием - уменьшает сократимость кардиомиоцитов. В ЦНС, ацетилхолин служит нейромодулятором функции синапсов и глубо­кий дефицит ацетилхолина связан с ухудшением работы памяти при болез­ни Альцгеймера (Katzung, 2003). Физиологические эффекты ацетилхолина значительно зависят от локализации рецепторах в определенных тканях и органах (Таблица 2, Рис. 5) и могут быть весьма важны при анализе пациен­та в контексте персонализированной медицины (см. далее).

Рис. 5. Пространственная струк­тура ацетилхолинового рецептора никотинового типа. молекулярная поверхность.

Полосы показывают участки взаимодействующие с мембраной.


Существует два основных класса ацетилхолиновых рецепторов: нико­тиновые и мускариновые. Названия рецепторов связанны с лигандами, ак­тивирующими эти рецепторы. Никотиновые рецепторы ацетилхолина рас­положены на мышечных клетках, в ЦНС и меняют проницаемость мембраны для ионов натрия, калия и хлорида. Мускариновые рецепторы находятся в ЦНС и периферии, также в миокарде, легких, верхнем отделе ЖКТ и пото­вых железах. Мускариновые рецепторы ацетилхолина (Рис. 6) не меняют ионной проводимости мембран, но инициируют внутриклеточную передачу сигнала через G-белки (Hasselmo, 1995) которая, в частности, может при­водить к нейропротекторным эффектам. Ацетилхолин и холин увеличивают уровни окиси азота в плазме и нитритов в эритроцитах. Возможный меха­низм - активация М1 мускариновых рецепторов ацетилхолина (Carvalho,

2004; Santos, 2003). Увеличенная концентрация NO приводит к вазо­дилатации. Окись азота также яв­ляется наиболее вероятным меха­низмом дезагрегантного действия холина и уменьшения агрегации эритроцитов, также способствуют понижению свертываемости крови (Masi, 1986).

Рис. 6. Предположительная пространственная структура мускаринового рецептора аце­тилхолина. Сферами указаны возможные сайты связывания с молекулами других рецептора - ми и с G-белками.

На основе одного из производных холина, бетаина, синтезируется мо­лекула S-аденозилметионина, компонента клеточной биохимии важного для поддержания структуры генома. S-аденозилметионин - промежуточ­ный продукт трансформации аминокислоты метионина, поступающей с избытком белковой пищи (мясо, творог, яйца). Цикл трансформаций ме­тионина включает гомоцистеин, метионин, S-аденозилметионин и S-аде­нозилгомоцистеин. Гомоцистеин, независимый фактор атеросклероза и инсульта, существенно отягчает реабилитацию пациентов (Рис. 7).

Наряду с фолатами, витаминами В12 и В6, S-аденозилметионин учас­твует в обезвреживании гомоцистеина. Однако, в отличии от обезврежи­вания гомоцистеина в каскаде фолатов, трансформация гомоцистеина и метионина через S-аденозилметионин может приводить к

(1) усиленному метилированию ДНК вследствие более высоких уровней S-аденозилметионина и

(2) повышению уровня катехоламинов.

Избыток холина, следовательно, может отрицательно сказываться на структуре генома вследствие усиления метилирования ДНК.

Следует также отметить, что раковые клетки содержат повышенные уровни холина что, по всей видимости, связанно именно с характерны­ми для онкологии нарушениями метаболизма фосфолипидов (Ackerstaff, 2001). Повышенное содержание холина соответствует увеличенному мети­лированию ДНК (вследствие увеличенных уровней S-аденозилметионина) и, следовательно, усугублению онкологически обусловленных хромосом­ных нарушений.

Рис. 7. Производные холина и каскад фолиевой кислоты


Одним из интересных физиологических эффектов холина на клеточную биохимию является также влияние на уровни катехоламинов. Эксперимен-

ты на клетках в культуре показали, что холин стимулирует секрецию катехо­ламинов (адреналина, в частности) (Wurtman, 1983; Holz, 1981). Катехола­мины также зависят от уровней S-аденозилметионина (Torshin I.Yu., 2009) и являются одним из основных регуляторов вазоконстрикции. ЦДФ -холин (цитидилдифосфохолин, основа таких препаратов как цитиколин и др) при­водит к увеличению катехоламинов в плазме (Cansev, 2007). Более высокие уровни катехоламинов связанны с повышенным артериальным давлением и, таким образом, далеко не всегда полезны при инсульте и других заболе­ваниях. Внутрибрюшинное введение ЦДФ-холина и в самом деле приводит к увеличению артериального давления в эксперименте (Cansev, 2007).

Вышеупомянутые механизмы воздействия холина подтверждаются и с пост-геномной точки зрения, включающей данные обо всех известных генах через анализ функциональной связи (Torshin I.Yu., 2009). В целом, с холином в человеческом организме взаимодействуют более 40 белков, ко­дируемых приблизительно таким же количеством генов. Три разобранных выше пути физиологического воздействия холина (фосфатидилхолин, аце­тилхолин, S-аденозилметионина) отображены в таблице 3.

Биологические функции этих белков уточняют диапазон влияния аце­тилхолина на физиологию человека. В частности, данные полногеномного анализа позволили выделить основные белки участвующие в метаболизме, транспорте холина и в функционировании системы холинергических ре­цепторов. Многочисленные генетические дефекты (т.н. «редкие мутации») каждого из этих генов будут приводить к определенным биохимическим и соответствующим клиническим проявлениям. Например, мутации, приво­дящие к потере функций белков метаболизма холина, приводят к пониже­нию потребности в холине у конкретного пациента. И наоборот, мутации этих генов приводящие к усилению функции соответствующих белков при­водят к повышению потребности в холине.

Таблица 3. Белки, опосредующие физиологические эффекты холина
Белок Функция Ген Число

генов

Метаболизм холина
Холин дегидроге­наза синтез бетаина CHDH 1
Холин киназа Синтез фосфатидилхолина CHK 1
Холин О-ацетил- трансфераза Синтез ацетилхолина CHAT 1
Холинфосфат ци- тидилтрансфераза Синтез фосфатидилхолина PCYT1A 2
Бутирилхолинэс-

тераза

синтез и деградация ацилхолинов BCHE 1
Ацетилхолинэсте­

раза

Гидролиз ацетилхолина ACHE 1
Холин фосфотран- сфераза синтез фосфатидилхолина CHPT1 1




Холин етаноламин- фосфотрансфе- раза синтез фосфатидилхолина СЕРТ1 1
Лецитин ретинол ацилтрансфераза Синтез ретиниловых эфиров из трансретинолов с участием фос­фатидилхолина LRAT 1
Лецитин-холесте­рин ацилтрансфе- раза Синтез холестериновых эфиров и транспорт холестерина из пери- феррческихзтканей в печень LCAT 1
Транспортхолина
CDW92 белок перенос холина внутрь клетки CDW92 1
Фосфатидилхо-

лин-связывающий

белок

Переносит холиновые производ­ные между органеллами внутри клетки РСТР 1
Холин транспортер 5/7 Высокоспецифичный транспорт холина SLC5A7 1
Холин транспортер 18/3 Перенос ацетилхолина внутрь секретоных синаптических пу­зырьков SLC18A3 1
Холинергическая передача сигнала
Ацетилхолин ре­цепторы Никотиновые рецепторы ацетил­холина, типы А, В, D, Е, G CHRNA1

итд

5
Нейронные рецеп­торы Никотиновые рецепторы ацетил­холина, типы А2, АЗ, А4, А5, А6, А7, А9, А10, В2, ВЗ, В4, CHRNA2

итд

11
Мускариновые ре­цепторы Рецепторы, опосредующие эф­фекты ацетилхолина через G-бел­ки; типы М1, М2, МЗ, М4, М5 CHRM1

итд

5
Са-зависимые фосфолипазы А2 Гидролиз фосфатидилхолина при передаче сигнала внутрь клетки, типы GND, GNe, GNF, GШ, GV, GX, GXN, GXШ, D1, D2 PLA2G5

итд

10
Тромбоцит-акти- вирующая ацетил- гидролаза Инактивирует фактор активации тромбоцитов и соответствующие фосфолипиды PLA2G7 1
Киназа клеточного цикла 2/5 Регулировка цикла клеточного деления, возможно холин-зави- симый CDC2L5 1

<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012

Еще по теме Фундаментальные механизмы воздействия холина на физиологию:

  1. Болевой синдром:патофизиологические механизмы развития и методы воздействия на этапах оказания медицинской помощи
  2. ДЫХАТЕЛЬНОЕ УПРАЖНЕНИЕ № I. МЕХАНИЗМЫ ЕГО ОЗДОРОВИТЕЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ. «СИЛЬНЫЕ» И «СЛАБЫЕ» СТОРОНЫ УПРАЖНЕНИЯ.
  3. ДЫХАТЕЛЬНЫЕ УПРАЖНЕНИЯ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА РАЗВИТИЕ ДИАФРАГМЫ И ЭФФЕКТИВНОЕ ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ВСЕХ ЕЕ ФУНКЦИЙ ДЫХАТЕЛЬНОЕ УПРАЖНЕНИЕ №2. МЕХАНИЗМЫ ОЗДОРОВИТЕЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ.
  4. 1.4. Йога и физиология
  5. ГЛАВА 2 ОСНОВЫ АНАТОМИИ И ФИЗИОЛОГИИ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА
  6. ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛЕЗА
  7. ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛЕЗА
  8. Диагностика новорожденных глазами физиолога
  9. Урок анатомии и физиологии
  10. ФИЗИОЛОГИЯ И ПРОТЕКАНИЕ НОРМАЛЬНЫХ СХВАТОК ДОМА
  11. Полезен ли оргазм для физиологии и психики ?
  12. Первые дни жизни. Особенности физиологии младенцев
  13. 1. Физиология и патология. В норме существует физиологическое выпячивание (микроскопическая протрузия) диска (disci intervertebralis)
  14. Сочетание воздействий.
  15. Причины, воздействующие на сердце
  16. По механизму повреждения
  17. Физическое воздействие
  18. Медиатор ацетилхолин и механизмы его действия
  19. Место массажа в комплексной системе коррекционно- педагогического воздействия
  20. Воздействие на точку у корня носа