<<
>>

Фармакокинетика железа и молекулярные механизмы его воздействия

Тело человека содержит от 3 до 5 г железа. На гемоглобин приходит­ся 75—80% этого количества. Около 25% всего железа депонировано, преимущественно в печени и мышцах. Ион железа участвует в транспорте электронов (цитохромы, железосеропротеиды), транспорте и депониро­вании кислорода (гемоглобин), формирование активных центров окисли­тельно-восстановительных ферментов оксидаз, гидроксилаз, супероксид- дисмутаз, тиреопероксидазы (синтез гормонов щитовидной железы), мие- лопероксидазы (фагоцитоз) и множество других.

Всасываемость железа в кишечнике человека молодого и среднего воз­раста составляет приблизительно 20% от его содержания в обычном рационе; в пожилом возрасте всасывание, как правило, ниже. Всасыванию железа спо­собствуют простые углеводы — лактоза, фруктоза, сорбит, часто ограниченные у лиц пожилого возраста. Аминокислоты гистидин, лизин, цистеин и другие орга­нические кислоты (фумаровая, яблочная) повышают биоусвояемость этого эле­мента, образуя с ним хелатные комплексы (Ребров В.Г., Г ромова О.А., 2008).

Клетчатка и фосфаты (колбасные изделия, консервированные продукты и, хоть и реже, но, все же, потребляемая пожилыми кока-кола) затрудняют всасывание железа. Всасывание железа снижается и при связывании с т.н. «пищевым консервантом» ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) кото­рый, несмотря на то, что является общеизвестным химреактивам, также до­бавляется во многие продукты: газированные напитки, приправы, майонезы, соусы. Продукты с ЭДТА категорически не рекомендуются пациентам с ЖДА. Усвоение железа также снижается при дефиците меди, никеля и марганца.

Рекомендованная в РФ суточная потребность в железе составляет 18 мг/сут для женщин, при беременности - 33 мг/сут. Следует отметить, что интенсивность всасывания железа на протяжении беременности постепен­но усиливается: в I триместре потребность в железе не превышает потреб­ность в нем до беременности и составляет 0,6-0,8 мг/сут; во II триместре увеличивается до 2-4 мг; в III триместре возрастает до 10-12 мг/сут. Сум­марная потеря железа к окончанию беременности и лактации составляет 1200-1400 мг и для восстановления запасов железа, потраченного в пери­од беременности, родов и лактации, требуется не менее 2-3 лет. Пациен­ты с 2 и более родами в анамнезе и с послеродовыми кровотечениями, с обильными менструациями составляют группу риска по анемии не только в репродуктивном периоде, но и в пожилом возрасте.

При компенсации дефицита следует учитывать, что при избыточном поступлении железа может возникать гемохроматоз. Страдают гепатоциты, купферовские клетки, печеночные звездообразные клетки и конечным эта­пом поражения печени может быть цирроз. Одним из наиболее ярких мор­фологических признаков гемохроматоза является ржаво-бурая окраска ор­ганов и тканей за счет накопления в клетках пигмента, состоящего в основ­ном из гемосидерина. Заболевание начинается постепенно. Нередки боли в животе, диспепсические расстройства, слабость, похудание, гепатомегалия, а также пальмарная эритема, сосудистые звездочки, нередко атрофия яичек и гинекомастия. Характерны сухость кожи, скудность волосяного покрова на лице и туловище. У 30—50% больных наблюдается увеличение селезенки.

Всасывание железа организмом не может быть рассматриваемо в от­рыве от других витаминов и микроэлементов. Дефицит витамина А, крайне часто встречающийся у лиц пожилого возраста, уменьшает способность к усвоению Fe. В любом возрасте, а в пожилом особенно, железо надо при­нимать вместе с антиоксидантами — витаминами С и Е.

Аскорбиновая кис­лота повышает биодоступность железа, восстанавливая его в хелатных комплексах. Также, железо необходимо для метаболизма витаминов груп­пы В. И наоборот, необходимо получать адекватное количество витаминов группы В — рибофлавина и пиридоксина в рационе, чтобы нормально усва­ивать и использовать железо. Проведенный нами систематический анализ данного вопроса (Торшин И.Ю., Громова О.А., 2010) позволил установить спектр микронутриентов, непосредственно необходимых для поддержания биологических эффектов железа (витамин В2, витамин С, витамин В6, мар­ганец, цинк, медь, молибден) и сформулировать соответствующие молеку­лярные механизмы, с указанием конкретных белков и генов. Более подроб­но эти механизмы рассмотрены в главе о синергистах железа, здесь при­водится краткое изложение, необходимое для обсуждения разбираемой в настоящем разделе проблемы - анемии у пожилых.

Молекулярные механизмы транспорта и гомеостаза железа доста­точно сложны. Железо в организме человека находится в двух физиологи­ческих состояниях: или в виде запасов в ретикулоэндотелиальной системе (печени, селезенке, костном мозге), или в активном функциональном со­стоянии (в эритроцитах и в предшественниках эритроцитов), так что для поддержания баланса между этими двумя состояниями необходимы мно­гочисленные белки. Гомеостаз железа включает десятки различных белков, каждый из которых имеет уникальную функцию, без выполнения которой происходят тяжелые нарушения гомеостаза железа. Так, в геноме человека найдено не менее 27 генов, отвечающих за транспорт и гомеостаз ионов железа, более 230 белков включают железо в состав функциональных учас­тков этих белков (активных центров и т. д. )

Рис. 1. Основные белки гомеостаза железа: трансферрин и ферри- тин. а) структура комплекса трансферрин-рецептор; б) Ферритин. Полость, в которой хранятся более 4000 ионов железа при транспор­те, показана как размытое белое пятно в центре рисунка.


Среди белков гомеостаза железа наиболее известны трансферрин (ТФ) и ферритин (ФТ) - основные транспортные белки железа (Рис. 1). Трансфер­рин отличается высоким сродством к иону железа. Хотя количество железа, связанное с трансферрином составляет около 0.1% (4 мг) всего железа в организме, трансферрин непрерывно доставляет железо тканям, имеющим специфические мембранные рецепторы (например, предшественники эрит­роцитов в костном мозге). Когда молекула трансферрина, нагруженная двумя ионами железа, взаимодействует с трансферриновым рецептором на повер­хности клетки, она транспортируется внутрь клетки в мембранном пузырьке, ионы железа высвобождаются, а рецептор и молекула трансферрина возвра­щаются на поверхность клетки. Железо, высвободившееся из трансферрина, связывается специфическим белком ферритином, который доставляет желе­зо в митохондрии, где оно включается в состав гема с участием феррохелата- зы. Ферритин осуществляет внутриклеточное хранение Fe.

Трансферрин и ферритин - два компонента намного более сложной системы гомеостаза железа, которая более подробно рассматривается в отдельной главе настоящей монографии, где обсуждается патофизиоло­гия железо-дефицитной анемии. Молекулярные процессы, осуществляе­мые трансферрином и ферритином, дополнительно поддерживаются рядом вспомогательных белков и соответствующих генов. Белок, кодируемый геном HFE (вариации этого гена считаются одной из причин гемохроматоза), регу­лирует взаимодействие трансферрина с рецепторами. Транспорт железа, не связанного с трансферрином, осуществляется ионными каналами DMT1 и ZIP14. Железо-регуляторные белки (IRP) представляют собой датчики цитоп­лазматических уровней железа и управляют экспрессией генов, кодирующих основные белки гомеостаза железа: ферритин, ферропортин, DMT1 и др.

Понимание сложности гомеостаза железа необходимо практическо­му врачу для того, чтобы избежать однобоких интерпретаций результатов клинических анализов. Например, неправильна интерпретация уровней ферритина только как показателя гомеостаза железа (Millan, 2007) приво­дит, мягко выражаясь, к парадоксальным высказываниям о необходимости «полного истощения железа для первичной профилактики сердечнососу­дистых заболеваний» в пожилом возрасте (Sullivan, 2007). При этом совер­шенно забывается, что (1) ферритин - всего лишь один из десятков белков гомеостаза железа, что (2) необходимо определение уровня сывороточно­го железа или гемоглобина крови, что (3) ферритин - белок острой фазы и его уровни могут повышаться при воспалении, совершенно независимо от уровней железа. Осознание всей сложности системы гомеостаза железа позволяет удерживать более объективный взгляд на результаты клиничес­ких анализов, а не бежать вслед за простенькими, но совершенно непра­вильными представлениями о физиологии человека.

<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012

Еще по теме Фармакокинетика железа и молекулярные механизмы его воздействия:

  1. ДЫХАТЕЛЬНОЕ УПРАЖНЕНИЕ № I. МЕХАНИЗМЫ ЕГО ОЗДОРОВИТЕЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ. «СИЛЬНЫЕ» И «СЛАБЫЕ» СТОРОНЫ УПРАЖНЕНИЯ.
  2. Медиатор ацетилхолин и механизмы его действия
  3. ДАВЛЕНИЕ В ПЛЕВРАЛЬНОЙ ПОЛОСТИ. МЕХАНИЗМ ЕГО ВОЗНИКНОВЕНИЯ.
  4. Болевой синдром:патофизиологические механизмы развития и методы воздействия на этапах оказания медицинской помощи
  5. ДЫХАТЕЛЬНЫЕ УПРАЖНЕНИЯ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА РАЗВИТИЕ ДИАФРАГМЫ И ЭФФЕКТИВНОЕ ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ВСЕХ ЕЕ ФУНКЦИЙ ДЫХАТЕЛЬНОЕ УПРАЖНЕНИЕ №2. МЕХАНИЗМЫ ОЗДОРОВИТЕЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ.
  6. ФАРМАКОКИНЕТИКА
  7. 0.4. Молекулярные факторыиммунной системы
  8. БОЛЕЗНИ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ
  9. ФАРМАКОКИНЕТИКА
  10. ФАРМАКОКИНЕТИКА
  11. Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с., 2012
  12. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ И ФАРМАКОКИНЕТИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ