<<
>>

Энкефалины и динорфин-подобные пептиды

Энкефалины - эндогенные опиоидные пептидные нейротрансмиттеры головного мозга. Существуют два типа энкефалинов - Leu-энкефапин и Ме^ энкефалин. Энкефалины поддерживают множество физиологических и пси­хологических функций, включая реакцию на стресс, восприятие боли, эмоции, контроль приема пищи.

Многие пациенты, получающие церебролизин, отмеча­ют появление ярких цветных сновидений, косвенно свидетельствующие о воз­действии эндорфинов и энкефалинов и их мотивов на кору головного мозга.

В составе исследованных фракций церебролизина были обнаружены несколько эндорфин/энкефалин-подобных пептидов: tyr-gly-gly-phe-leu (YGGFL), діу-діу-рііе-іеи-агд (GGFLR) и tyr-gly-gly-phe-met (YGGFM). Пепти­ды YGGFL и GGFLR относятся к Leu-энкефалин/динорфин-подобным пепти­дам, а пептид YGGFM - к Ме^энкефалин/ эндорфин-подобным. Leu-энке- фалины и динорфины синтезируются в организме как результат многоста­дийного протеолиза полипептида, кодируемого геном PDYN (динорфин). Карта последовательности полипептида и образующиеся при протеолизе пептиды показаны в Таблице 6.

Таблица 6. Карта полипептида динорфина (ген PDYN). Сигнальный пептид и пропептиды удаляются во время протеолиза внутри клетки, не секретируются и не имеют неврологических функций
Участок полипептида Длина участка Функция
1-20 20 Сигнальный пептид
21 - 172 152 Пропептид 1
175 - 184 10 Альфа-неоэндорфин
175 - 183 9 Бета-неоэндорфин
175 - 179 5 Leu-энкефалин
186 - 206 21 Пропептид 2
209 - 240 32 Динорфин
209 - 225 17 Динорфин A(1-17)
209 - 221 13 Динорфин A(1-13)
209 - 216 8 Динорфин A(1-8)
209 - 213 5 Leu-энкефалин
228 - 256 29 Лейморфин
228 - 240 13 Риморфин
228 - 232 5 Leu-энкефалин


Результаты анализа аминокислотной последовательности динорфи­на показывают, что пептид YGGFL встречается в позициях 175, 209, и 228 полипептида.

Карта полипептида (Таблица 6) позволяет однозначно иден­тифицировать пептид как Leu-энкефалин. Пептид GGFLR встречается толь­ко в позиции 176 и также соответствует Leu-энкефалину. Таким образом, помимо найденных нами ранее энкефалин-подобных пептидов (Gromova, 2006), в составе церебролизина также имеется и полноценный пептид Leu- энкефалина. Пространственные структуры пептидов YGGFL и GGFLR пред­ставлены на Рис. 22, 23.



Рис. 22. Пространственная структура пептида Leu-энкефалина YGGFL.

Рис. 23 Пространственная структура энкефалин/динорфин-подобно- го пептида GGFLR

Как и в случае тиролиберина, найденного нами в составе церебролизи- на (Gromova, 2006; Катаев, 2009), молекулярным механизмом воздействия энкефалинов является их взаимодействие с опиоидными рецепторами. Опиоидные рецепторы - метаботропные G-белок-связанные рецепторы, передающие внутриклеточный сигнал через активацию аденилатциклазы (см. Рис. 14). В аннотированной части генома человека таких рецепторов всего 6 (гены OPCML, OGFR, OPRL1, OPRM1, NPBWR2 и NPBWR1). Важно



отметить, что рецепторы OPCML (клеточная адгезия, опознание нейронов) и OGFR (регуляция клеточного роста) могут быть вовлечены в рост нейро­нов. Пространственная структура опиоидных рецепторов иллюстрируется на примере мю-рецептора на рис, а классификация функциональных ролей опиоидных рецепторов приведена в Таблице 7.

Таблица 7. Классификация функций опиоидных рецепторов (Corbett, 2006)
Тип ре­цептора Подтипы Где встречается Функция
дельта (5) 51,52 Ядра моста, миндалевид­ное тело, кора, обоня­тельные луковицы Аналгезия, анти­депрессант
Каппа (к) к1, к2, кЗ Гипоталамус, серое в-во акведука среднего мозга, клауструм, спинной мозг Аналгезия, успокое­ние, сужение зрачка, уменьшение секреции вазопрессина
Мю (ц) ц1, ц2,цЗ Кора (ламины III, IV), тала­мус, серое в-во акведука ц1:аналгезия ц2: гиповентиляция, сужение зрачка, эй­фория


Leu-энкефалин оказывает наиболее значительное фармакологическое действие на мю-рецепторы и, особенно, дельта-рецепторы; практически не имеет эффекта на каппа рецепторы. Основными психо-физиологическими эффектами Leu-энкефалина, таким образом, будут являться аналгезия, ан- тедепрессантный эффект, гиповентиляция и приподнятое эмоциональное настроение. Эксперименты на белках показали, что гибернаторное состо­яние, вызываемое инъекциями Leu-энкефалином, имеет нейропротектор­ный эффект, проявляющийся как уменьшение некроза и апоптоза клеток головного мозга (Borlongan, 2009).

Помимо нейропротекторного эффекта, энкефалины также оказыва­ют значительное нейротрофическое действие, увеличивая в эксперименте уровни мРНК нейротрофического фактора мозга (BDNF) через дельта-ре­цепторы и мю-рецепторы (Zhang, 2006). Инъекции аналога Leu-энкефали- на мышам приводили к значительному увеличению уровней фактора роста нервов (NGF) в гиппокампе и в среднем мозге (Hayashi, 2003).

Эндорфиновый пептид Met-энкефалина (YGGFM) образуется в резуль­тате многостадийного протеолиза полипептида про-опиомеланокортина (ген POMC). Помимо эндорфинов, этот ген кодирует ряд нейропептидов, включая меланотропин и адренокортиктропный гормон. Карта последова­тельности полипептида про-опиомеланокортина и образующиеся при про­теолизе пептиды показаны в Таблице 8. Меланотропин стимулирует произ­водство и секрецию меланина кожей и волосами. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) или кортикотропин контролирует синтез и секрецию гормо­нов коры надпочечников (в основном, глюкокортикоидов — кортизола, кор­тизона, кортикостерона).




Таблица 8. Карта полипептида про-опиомеланокаортина (ПОМК, ген РОМС). АКТГ, адренокортикотропный гормон (кортикотропин)
Участок

полипептида

Длина участка Функция
1 - 26 26 Сигнальные пептид
27 - 106 80 ^концевой пептид ПОМК
77 - 87 11 Гамма-меланотропин
109 - 133 25 Пропептид
136 - 174 39 АКТГ
136 - 148 13 Альфа-меланотропин
154 - 174 21 АКТГ-подобный пептид
177 - 267 91 Бета-липотропин
177 - 234 58 Гамма-липотропин
217 - 234 18 Бета-меланотропин
237 - 267 31 Бета-эндорфин
237 - 241 5 Met-энкефалин


Как показывает карта полипептида ПОМК, пептид YGGFM, найден­ный в составе церебролизина, располагается в позиции 237 полипептида ПОМК, что идентифицирует исследуемый пептид как Ме^энкефалин. Пеп­тид YGGFM также находится в начале другого нейропептида, бета-эндор- фина, состоящего из 31 аминокислоты. Пространственная структура Ме^ энкефалина показана на рис. 24.

Рис. 24. Пространственная структура Меиэнкефалина YGGFM.



Подобно Leu-энкефалину, Met-энкефалин взаимодействует с опиоидны- ми рецепторами. Взаимодействуя преимущественно с дельта- рецептора­ми и мю-рецепторами, Met-энкефалин увеличивает экспрессию гена BDNF (мозговой фактор нервов) в гиппокампе и, возможно, во фронтальной коре (Zhang, 2006; Unsicker, 1992). Можно предположить, что именно благодаря присутствию энкефалинов в составе церебролизина объясняется успех при­менения препарата в наркологии для компенсации абстиненции у наркома­нов и при выводе из запоя. Кроме этого, препарат хорошо себя зарекомендо­вал при лечении эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам.

<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012

Еще по теме Энкефалины и динорфин-подобные пептиды:

  1. ПОДОБНОЕ УСИЛИВАЕТ ПОДОБНОЕ: ПРИНЦИП РАВНОВЕСИЯ
  2. ЭНКЕФАЛИНЫ
  3. Пептиды
  4. Пептиды
  5. Как действуют пептиды
  6. Когда применяются пептиды?
  7. ПООЩРЕНИЕ ПОДОБНО ДЕСЕРТУ
  8. Что делать при нарывах, нагноениях и тому подобных неприятностях
  9. Что делать при нарывах, нагноениях и тому подобных неприятностях
  10. Глава III Не светило, не горело, а вдруг припекло. Что делать при нарывах, нагноениях и тому подобных неприятностях
  11. Глава III Не светило, не горело, а вдруг припекло. Что делать при нарывах, нагноениях и тому подобных неприятностях
  12. Боли в суставах и то, что является общим для подагры, воспаления седалищнго нерва и тому подобного
  13. АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
  14. ИНТЕРЛЕЙКИНЫ