<<
>>

Болезнь Альцгеймера

Существуют нейродегенеративные заболевания, для которых характерна постепенно развивающаяся дегенерация различных структур мозга, вызванная массовой гибелью нейрональных и глиальных клеток, что сопровождается существенным нарушением всех сторон деятельности ЦНС.

Многие из этих заболеваний встречаются редко, протекают длительно, медленно прогрессируя. Вовлечение в патологический процесс все новых структур, когда симптомы заболевания становятся все более выраженными и разнообразными, приводит в конечном итоге к смерти.

Одно из нейродегенеративных заболеваний — болезнь Альцгеймера (сенильная деменция) — распространено, по некоторым данным, среди около 10% населения в возрасте 65 лет, и эта цифра удваивается среди 80-летних. Однако есть случаи более раннего проявления болезни. У четверти молодых (моложе 40 лет) дементных больных слабоумие развивается по альцгеймеровскому типу.

К характерным симптомам заболевания относят ухудшение памяти, особенно на недавние события, а по мере его прогрессирования и тотальное ее снижение; проблемы с речью; дезориентацию во времени и пространстве; расстройства эмоциональной сферы в виде депрессии, которая может сменяться агрессией; нарушение когнитивных, двигательных функций. Постепенно больной становится прикованным к постели инвалидом, неспособным обслуживать себя. В таком состоянии он продолжает существовать еще несколько лет.

При исследовании мозга умерших пациентов выявляется атрофия в виде расширения борозд, сужения извилин, особенно в ассоциативных зонах коры головного мозга, атрофия гиппокампальных структур, а также заметное расширение боковых желудочков. Однако общепринятыми маркерами заболевания служат: а) многочисленные внеклеточные амилоидные отложения сферической формы (сенильные бляшки) и б) интранейрональные нейрофибриллярные сплетения. Основной компонент сенильных бляшек — полипептид Р-амилоид (P-А).

Сенильные бляшки, образующиеся около дегенерирующих аксонов и дендритов, свидетельствуют о гибели нейронов. Они выявляются преимущественно в коре, особенно в гиппокампе и фронтальных областях неокортекса. Кроме того, амилоидные отложения наблюдаются в стенках кровеносных сосудов мозга. Сенильные бляшки характерны также и для мозга больных синдромом Дауна, иногда обнаруживаются в норме в стареющем мозге. (В экспериментах длительное введение р-амилоида в желудочки мозга крыс приводило к нарушению обучения и памяти.)

Нейрофибриллярные сплетения образуются в результате цитоплазматического поражения преимущественно пирамидных клеток гиппокампа и фронтальной области коры. Они состоят из т-белка (тау-), который в норме способствует полимеризации микротрубочек, поддерживающих структуру клетки, однако по некоторым причинам он депонируется в виде сплетенных спиральных волокон, которые нарушают функции нейрона.

P-Амилоид образуется при протеолитическом расщеплении (протеолизе) более крупного трансмембранного белка-предшественника (АРР). Функциональная роль АРР до конца не установлена, однако известно, что его взаимодействие с Gg-белком приводит к активации гуанилатциклазы и повышению уровня цГМФ, что замедляет поступление ионов кальция через Са2+-каналы. Снижением притока Са2+ в клетку объясняется способность АРР препятствовать проявлению эксайтотоксичности возбуждающих аминокислот.

В норме в результате протеолиза трансмембранного белка АРР образуются три растворимых фрагмента. При некоторых обстоятельствах (болезнь Альцгеймера) протеолиз АРР идет альтернативным путем, в результате образуются два растворимых и один нерастворимый 42-43-аминокислотный фрагмент, который агрегирует в амилоидные волокна.

В регуляции протеолиза АРР принимают участие М,-холиноре- цепторы. Их активация запускает фосфоинозитидный каскад, в результате возрастает активность протеинкиназы С, что приводит к фосфорилированию АРР. Реакция фосфорилирования АРР служит триггером протеолитического расщепления этого белка.

Снижение активности М,-холинорецепторов приводит к торможению фосфорилирования АРР, нарушению процесса его протеолитического расщепления и увеличению выхода фрагментов р-амилоида.

К факторам, приводящим к неспецифическому протеолизу АРР, относятся также генные мутации в четырех генах, расположенных в хромосомах 1,14,19,21. Так, при синдроме Дауна (трисомия 21-й пары хромосом) в 1,5 раза повышена скорость образования АРР, в больших количествах накапливаются продукты его протеолиза. Слабоумие у этих больных развивается к 30-40 годам и ранее.

Ускоренное образование р-А отмечено при травмах головного мозга, инсультах, судорогах. Более 15% ушибов головы ведет к болезни Альцгеймера с деменцией, и это заболевание часто встречается среди боксеров (dementia pugilistic). Эти наблюдения позволяют рассматривать травмы головного мозга и инсульты как возможные причины развития впоследствии болезни Альцгеймера.

Причина гибели нейронов при болезни Альцгеймера точно не известна, однако использование экспериментальных моделей заболевания дает возможность приблизиться к ее пониманию, выявить ряд механизмов, через которые могут реализоваться токсические эффекты р-амилоида и гибель нейрональных клеток. Повышение токсичности возбуждающих аминокислот (эксай- тотоксичности глутамата и аспартата). В развитии эксайтотоксич- ности глутамата важную роль играет повышение активации глута- матергической системы. Высвобождение большого количества этих нейромедиаторов в синаптическую щель приводит к гиперактивации NMDA-глутаматных рецепторов, в результате возрастает поток ионов Са2+ в клетку. Увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ способствует повышению осмотического давления в клетке, что ведет к набуханию и гибели нейронов. Кроме того, повышение уровня Са2+ сопровождается активацией киназ и фосфолипаз, участвующих в процессах дегенерации и лизиса клеток. Наряду с «острой» описан механизм медленной «метаболической» эксайтотоксичности глутамата. Эта форма дегенерации развивается на фоне нормальных концентраций глутамата, но при сниженном энергетическом статусе клетки. В этом случае патологический процесс начинается с нарушения функций митохондрий и уменьшения синтеза АТФ, что вызывает снижение активности АТФ-зависимых ферментов, ответственных за поддержание мембранного потенциала клетки. В результате медленно деполяризуются мембраны, снимается магниевый блок с NMDA-глута- матных рецепторов и резко увеличивается поток ионов Са2+ в клетки, что запускает каскад дегенеративных процессов. Накопление р-А в нейронах вызывает резкое нарушение гомеостаза Са2+. Так, на искусственных фосфолипидных мембранах показана способность агрегированной формы р-А формировать собственные («экзогенные») Са2+-каналы и непосредственно вызывать Са2+- индуцированную гибель клеток. В одной из наследуемых форм болезни Альцгеймера имеются мутации в гене белка пресенилина I,

определяющие изменение в регуляции кальциевого гомеостаза эндоплазматическим ретикулумом в ответ на различные воздействия. Патологические изменения в клетке, вызванные увеличением концентрации ионов Са2+, дополняются активацией фермента калпаи- на, основным субстратом которого являются нейрофибриллярные белки клетки. При этом происходит разрушение цитоскелета нейрона и формирование нейрофибриллярных сплетений. Приведенные данные подтверждают перспективность использования препаратов, стабилизирующих гомеостаз кальция в нейронах. Так, нимодипин и нифедипин, блокаторы L-типа Са2+-каналов, обладают когнитивно- стимулирующими и нейропротекторными свойствами. Чрезмерное образование нерастворимого р-амилоида, который агрегирует в амилоидные волокна, может стимулировать фосфорилирование белка і, что ведет к образованию нейрофибриллярных сплетений. Недавно обнаружен специфический фермент (протеин- киназа), вызывающий гиперфосфорилирование белка т, как и при болезни Альцгеймера. Причем фермент активируется при недостатке АТФ в клетках. Поэтому к развитию этой болезни приводит ухудшение энергетического обмена клеток в результате нарушения микроциркуляции и недостаточности мозгового кровообращения (возрастного характера или имеющего место при травмах, инсультах). Усиление свободнорадикальных процессов. Для болезни Альцгеймера характерно накопление в белках значительно большего количества карбонильных групп, чем при обычном старении, а это результат свободнорадикального повреждения белков. В инициации свободнорадикальных реакций имеет значение прямое повреждающее действие агрегатов р-амилоида на плазматические мембраны, что приводит к усилению перекисного окисления липидов и лавинообразному накоплению в клетках свободных радикалов. Определенное влияние на стимуляцию свободнорадикальных процессов клетки имеет повышение внутриклеточной концентрации Са2+, что вызывает активацию фермента NO-синтазы и образование свободных радикалов (N0 ). Поэтому для профилактики и лечения болезни Альцгеймера весьма перспективно использование препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, или веществ, способных повышать эффективность собственных антиоксидантных защитных систем клетки. Антиоксидантными свойствами обладают а-токоферол (витамин Е), нейроактивные стероиды (в частности, производные эстрогенов), гормон эпифиза мелатонин, способный нормализовать когнитивные процессы. Гибель нейрональных клеток может быть вызвана и усилением апоптоза (программированная гибель клеток). Агрегированный р-А сам обладает способностью инициировать эти процессы. Большинство исследователей считают, что одним из первых этапов апоптоза может быть вызванное значительным повышением концентрации ионов Са2+ в цитозоле необратимое открытие «митохондриальных пор», через которые из митохондрий выходят ионы Са2+ и ряд высокомолекулярных соединений, в том числе эндогенных регуляторов апоптоза. В результате активируются нелизосомные эндогенные эндонуклеазы, которые фрагментируют ядерную ДНК, что характерно для апоптоза.

Трудно отдать предпочтение какому-то одному из перечисленных механизмов патогенеза болезни Альцгеймера. Многие исследователи полагают, что эта болезнь, а также ряд других нейродегенеративных заболеваний могут иметь описанные механизмы. Относительная роль каждого из них определяется индивидуальными особенностями организма и стадией патологического процесса.

Глубокие дегенеративные повреждения мозговых структур при болезни Альцгеймера сопровождаются нарушением функционирования нейротрансмиттерных систем.

При сенильной деменции значительно выражено поражение холинергической системы. Иммунохимическими методами установлено снижение плотности Мг и М2-холинорецепторов, с помощью специфических лиганд — преимущественное уменьшение пресинапти- ческих М-холинорецепторов. Методом позитронно-эмиссионной томографии выявлено, что в коре мозга больных существенно замедлен выброс ацетилхолина из везикул в синаптическую щель, а также процесс обратного захвата холина. Показано 50%-ное снижение уровня холинацетилтрансферазы — фермента, ответственного за синтез ацетилхолина, в гиппокампе и фронтальной области коры головного мозга. При исследовании (postmortem) отмечена достоверная корреляция между снижением уровня холинацетилтрансферазы в этих структурах мозга и увеличением числа сенильных бляшек и нейро- фибриллярных сплетений, а также выраженностью интеллектуальных нарушений за шесть месяцев до смерти.

В связи с тем что ацетилхолин синтезируется в терминали, снижение уровня холинацетилтрансферазы во фронтальной коре может означать разрушение терминалей аксонов холинергических нейронов. Так как в коре присутствует незначительное количество холинергических нейронов, это могут быть окончания аксонов холинергических нейронов базальных отделов переднего мозга. При болезни Альцгеймера ядро Мейнерта поражается наиболее сильно: на поздних ее стадиях оказываются разрушенными почти 90% нейронов. Однако снижение уровня холинацетилтрансферазы в коре более значительно, чем разрушение холинергических нейронов этой структуры. В связи с чем полагают, что дегенеративный процесс начинается в области терминалей аксонов и продолжается ретроградно до тел нейронов.

Так как ацетилхолин играет важную роль в процессах памяти, а его концентрация в соответствующих структурах мозга при болезни Альцгеймера значительно снижается, использование в клинике обратимых антихолинэстеразных препаратов (такрин, велнакрин, фи- зостигмин), способствующих замедлению расщепления ацетилхолина, облегчает состояние больных на ранних этапах заболевания.

Определенную роль в проявлении симптомов болезни Альцгеймера играют нарушения глутаматергической передачи. Общее снижение уровня глутамата при этом не выявлено, за исключением гиппокампа, где в норме плотность глутаматных нервных окончаний очень высока. Однако в некоторых неокортикальных областях, а также в гиппокампе обнаружено снижение количества глутаматных NMDA-рецепторов, коррелирующее с тяжестью заболевания, а именно эти рецепторы играют важную роль в процессах обучения и памяти. Кроме того, некоторые симптомы болезни похожи на те, что проявляют пациенты с нарушением взаимодействия различных кортикальных областей при поражении корковых ассоциативных волокон, большая часть которых, как полагают, являются глутаматерги- ческими. К таким симптомам относятся трудности узнавания известных объектов (например, на ощупь), т.е. агнозии; непонимание написанных или произнесенных слов (афазии); а также трудности организации и выполнения произвольных движений (апраксии). Все эти проявления — результат не столько потери памяти, сколько нарушения взаимодействия различных кортикальных областей.

Выраженные нарушения глутаматергической трансмиссии при болезни Альцгеймера позволяют использовать для улучшения когнитивных процессов лекарственные вещества, регулирующие функции глутамата. Например, мемантин, сочетающий свойства неконкурентного антагониста NMDA-подтипа и агониста АМРА-подтипа глутаматных рецепторов; димебон, агонист NMDA-рецепторов и ингибитор аце- тилхолинэстеразы, обладающий выраженными когнитивно-стимули- рующими свойствами. Однако применение таких препаратов сопряжено с некоторыми трудностями, так как повышенная активация глутаматных рецепторов не только улучшает функции соответствующих нейронов, но и может способствовать развитию эксайтотоксич- ности. В опытах аппликация агонистов NMDA-рецепторов к коре мозга крысы вызывала ретроградную дегенерацию холинергических нейронов базальных структур переднего мозга, в то время как антагонисты NMDA-рецепторов предотвращали поражение мозговой ткани кроликов, вызванное цереброваскулярными нарушениями.

Если бы даже восстановление нарушенных функций холинергической и глутаматергической систем было бы достаточно эффективно для терапии болезни Альцгеймера, важнее все-таки остановить дегенеративные процессы в мозге. И перспективы в этом направлении уже намечаются. В частности, длительная обработка клеток холинергическими агонистами усиливает протеолиз молекул АРР по естественному пути и, следовательно, снижает продукцию р-амилоида.

Определенные успехи сделаны при поиске веществ, замедляющих агрегацию секретированного р-амилоида в фибриллярную цитотоксическую форму. Так, молекулы красителя конго-рот предотвращают агрегацию синтезированного р-А-пептида в высокомолекулярные комплексы.

Еще один путь терапевтической стратегии основан на использовании противовоспалительных препаратов, которые могут влиять на процесс созревания амилоидных бляшек. Выявлено протективное действие нестероидных противовоспалительных средств (аспирин) против болезни Альцгеймера, что связано, как полагают, с их антиоксидантным эффектом.

<< | >>
Источник: Белова Евгения Ивановна. Основы нейрофармакологии: Учеб, пособие для студентов вузов2006. 2006

Еще по теме Болезнь Альцгеймера:

  1. G30.8 Другие формы болезни Альцгеймера. G30.9 Болезнь Альцгеймера, неуточнённая
  2. Болезнь Альцгеймера и другиедегенеративные поражения ЦНС
  3. (G30) Болезнь Альцгеймера
  4. Болезнь Альцгеймера и другиедегенеративные поражения ЦНС
  5. БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА
  6. ^30.1)Поздняя болезнь Альцгеймера (начало заболевания у лиц старше 65 лет)
  7. (G30.0) Ранняя болезнь Альцгеймера (начало заболевания у лиц в возрасте до 65 лет)
  8. Глава 2. КАК ЛЮДИ СОЗДАЮТ СЕБЕ БОЛЕЗНИ. ЧТО ТАКОЕ БОЛЕЗНЬ?
  9. Болезнь Глубокого Дыхания - причина проявления симптомов, называемых "болезнями цивилизации"
  10. Глава 10. Ожирение: болезнь болезней
  11. Лекция 12 УСТРАНЕНИЕ СОВОКУПНОСТИ ПРОЯВЛЕНИЙ БОЛЕЗНИ ОЗНАЧАЕТ УСТРАНЕНИЕ ПРИЧИНЫ БОЛЕЗНИ
  12. Классификация болезни
  13. БОЛЕЗНЬ БОТКИНА