<<
>>

Ацетилцистеин

Фармакокинетика. Препарат применяют путем инга-- ляций, вводят внутритрахеально, назначают внутрь или внутримышечно. Биоусвоение из желудочно-кишечного тракта составляет примерно 10%, время возникновения’

максимальной концентрации в крови через 1-3 ч.

В печени препарат превращается в активный метаболит цистеин. Элиминация из организма осуществляется с желчью. Период полуэлиминации из крови 1 ч, при циррозе печени увеличивается до 8 ч и более. Кратность назначения 2-4 раза в день и более.

Взаимодействие. Ацетилцистеин нельзя смешивать с антибиотиками и протеолитическими ферментами, так как происходит инактивация препарата. Необходимо избегать соприкосновения растворов ацетилцистеина с металлами и резиной (образуются сульфиды). После вскрытия ампул раствор препарата может приобретать фиолетово-розовую окраску, что не препятствует его применению.

Нежелательные эффекты: вызываемая иногда неприятным запахом препарата тошнота; аллергические реакции, бронхоспазм; легочные геморрагии.

Форма выпуска и дозировка: выпускается в виде 20%-го раствора в ампулах по 5 и 10 мл для ингаляций и в виде 10%-го раствора в ампулах по 2 мл для инъекций. Применяется в виде ингаляций по 2—5 мл 20%-го 3—4 раза в день. Внутримышечно вводят детям до года из расчета 10—15 мг/кг 2 раза в день, старше года — по 0,5— мл 10%-го раствора 2 раза в день, курсами 3-10 дней. Гег os используются шипучие таблетки и порошки: до лет — 100 мг 2 раза в день, 2-6 лет — 100 мг 3 раза, с 6 лет — 200 мг 3 раза.

Ферментные препараты (трипсин, рибонуклеаза,

дезоксирибонуклеаза)

Фармакокинетика. Препараты применяют путем ингаляций, вводят внутритрахеально, внутрибронхиально и внутримышечно. Назначают их 1-2 раза в день.

Взаимодействие. Ферментные лекарственные средства можно комбинировать с антибиотиками и бронходилата- торами.

Нежелательные эффекты: болезненность и гиперемия в месте инъекции; аллергические реакции; раздражение слизистых оболочек и охриплость голоса после ингаляций (рекомендуется после процедуры прополоскать ротовую полость и промыть нос теплой водой); легочные геморрагии.

Форма выпуска и дозировка: Трипсин выпускается в ампулах или герметически закрытых флаконах, содер- j жащих по 0,005 и 0,01 г препарата. Для ингаляций 5- 10 мг растворяют в 2—3 мл физ. раствора, в/м детям вводят по 0,0025 г 1 раз в день, курс 6-15 инъекций. Рибо- ] нуклеаза выпускается в ампулах или герметически закрытых флаконах по 10, 25, 50 мг. Для ингаляций 25 мг j препарата растворяют в 3—4 мл физ. раствора, в/м вво-1 дят 5 мг в 1 мл 0,5%-го раствора новокаина 1 раз в день. 1 Перед началом лечения необходимо проведение кожной : пробы на чуствительность к препарату.

Бромгексин и амброксол

Фармакокинетика. Препараты вводят парентерально, j ингаляционно и назначают внутрь. Они хорошо всасыва-j ются, но биоусвояемость амброксола из желудочно-ки-1 шечного тракта составляет 70%, а бромгексина — толь-1 ко 20%, так как последний более интенсивно подвергает-. ся пресистемной элиминации. Причем в печени бромгек- j син превращается в активное вещество амброксол. После j орального применения эффект препаратов возникает че-1 рез 1-2 ч и продолжается 6—12 ч. Экскреция осуществ-1 ляется главным образом с мочой в виде метаболитов. Пе-1 риод полуэлиминации из тканей 7—15 ч, а из крови око-j ло 1 ч.

Взаимодействие. Препараты можно комбинировать с| антибиотиками и бронходилататорами.

Нежелательные эффекты: диспепсические расстройства, обострение язвенной болезни;

повышение активности трансаминаз в сыворотке крови; аллергические реакции, ангионевротический отек; при внутривенном введении — чувство оцепенения, артериальная гипотензия, одышка, повышение температуры тела с ознобом.

Форма выпуска и дозировка: Бромгексин выпускается в таблетках по 0,008 г и в драже по 0,004 г. Назначают детям в возрасте 3-5 лет по 0,002 г , 6-14 лет — по 0,004 г 3 раза в день. Амброксол выпускается в таблетках по 30 мг (по 1/2 таб 2 раза в день детям 5 лет и по 1 таб 2 раза в день детям старше 5 лет), в сиропе 15мг/5мл, в растворе для ингаляций 15 мг/2мл (1—2 ингаляции).

Нестероидные противовоспалительные препараты Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются в педиатрической практике. В настоящее время существует не менее 50 различных по структуре лекарственных веществ, классифицируемых как НПВП. Основные из них представлены в табл. 3.

Таблица 3

  Классификация НПВП 1 2

Производные фенилуксусной кислоты Диклофенак Фенклофенак Алклофенак Фентиазак

Производные гетероарилуксусной кислоты Толметин Уомепирак Клоперак Кеторолак трометамин (кетанов, кеторол, торадол)

Производные пропионовой кислоты Ибупрофен (бруфен, нурофен, бурана, солпафлекс, мотрин) Флурбипрофен (флугалин, ансейд) Кетопрофен (кетонал, орувель) Напроксен (напросин) Оксапрозин Фенопрофен Фенбуфен Супрофен Индопрофен Тиапрофеновая кислота (сургам) Беноксапрофен Пирпрофен

Производные индолуксусной кислоты Индометацин (метиндол) Сулиндак (клинорил) Этодолак (эльдерин)* Ацеметацин

Производные пиразолона Амидопирин (пирамидон) Фенилбутазон (бутадион) Метамизол натрия (анальгин, спаздолзин) Оксифенилбутазон Азалропазон Фенпразон Аминофеназон Пропифеназон

Оксикамы Пироксикам (хотемин, фельден, пирокам) Изоксикам Судоксикам Теноксикам Мелоксикам (мовалис)* Лорноксикам (ксефокам)   

  II. Некислотные производные   Проквазон Триамид Буфексамак Эпиразол Набуметон (роданол)3 4 Флурпроквазон Флуфнзон Тиноридин

Производные анилина Парацетамол (ацетаминофен, парацет, эффералган, дафалган, пацимол, памол, тайленол, калпол и др.) Фенацетин

Производные сульфонанилидов Целекоксиб (целебрекс)*

« Нимесулид (найз, месулид)*  

  III. Комбинированные препараты   Артротек (диклофенак + мизопростол) Амбене (фенилбутазон + дексаметазон) Аспифат (аспирин + сукральфат) Брустан, ибуклин (ибупрофен + парацетамол) Новиган (ибупрофен + амид + кетон) Томапирин (аспирин + парацетамол) Пердолан (аспирин + парацетамол + кофеин + кодеина фосфат) Цитрамон П (аспирин + парацетамол + кофеин) Колдрекс (парацетамол + кофеин + фенилэфрина г/х + вит. С) Солпадеин (парацетамол + кофеин + кодеина фосфат) Пливалгин (парацетамол + пропифеназон + кофеин + кодеина фосфат + фенобарбитал) Андипал (анальгин + фенобарбитал +дибазол + папаверин) I [енталгин (анальгин + фенобарбитал + кодеина фосфат + Нирацетамол + дибазол) Бнралгин, триган, спазган, спазмалгин (питофенона г/х + мнальгин + фенпивериния бромид) Триган Д (парацетамол + дицикломина г/х) 1’еопирин, пирабутол (фенилбутазон + аминофеназон) I (ефекон М (амидопирин + парацетамол 4- салициламид +

V7

Ферментативный каскад, в результате которого синтезируются простагландины и другие простаноиды, отражен на рис. 1.

В процессе альтерации (1-ой стадии воспаления) из клеточной мембраны высвобождаются фосфолипиды, которые под действием фермента фосфорилазы А2 метабо- лизируются до арахидоновой кислоты. В свою очередь, арахидоновая кислота метаболизируется двумя путями: циклооксигеназным и липооксигеназным.

В процессе альтерации (1-ой стадии воспаления) из клеточной мембраны высвобождаются фосфолипиды, которые под действием фермента фосфорилазы А2 метабо- лизируются до арахидоновой кислоты. В свою очередь, арахидоновая кислота метаболизируется двумя путями: циклооксигеназным и липооксигеназным.

Фосфолипидный слой клеточоной мембраны

auto 0pt auto;padding:1pt 4pt 1pt 4pt;">

- Фосфолипаза А,

Арахидоновая кислота

ЦОГ

V7

Энодоперекиси Лейкотриены

V7

Простагландины Простациклины Тромбоксан

Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

В процессе альтерации (1-й стадии воспаления) из кле-* точной мембраны высвобождаются фосфолипиды, которые под действием фермента фосфорилазы А2 метаболи- зируются до арахидоновой кислоты. В свою очередь, ара

хидоновая кислота метаболизируется двумя путями: циклооксигеназным и липооксигеназным.

В норме направленность вектора ферментативных превращений циклических эндоперекисей зависит от типа клеток, в которых происходит метаболизм арахидоновой кислоты. Так, в тромбоцитах из большей части циклических эндоперекисей образуются тромбоксаны, в клетках сосудистого эндотелия образуется преимущественно простациклин и т.д. и т.п. Эти медиаторы играют в организме важную физиологическую роль: стимулируют выработку защитной слизи (муцина) в желудке, обеспечивая целостность слизистой ЖКТ, регулируют функцию тромбоцитов, сосудистый тонус, почечный кровоток и др.

В условиях патологии они: являются медиаторами воспалительной реакции (вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию и другие эффекты 2-й стадии воспаления); сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамин, брадикинин) и понижают порог болевой чувствительности; повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию пирогенов, образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов. Под действием липооксигеназы (ЛОГ) из арахидоновой кислоты образуются лейкот- риены, в том числе медленнореагирующая субстанция анафилаксии (МРСА). НПВП подавляют только ЦОГ, поэтому опи блокируют развитие только 2-й стадии воспаления. Они не влияют на активность фосфорилазы А2, т.е. не ослабляют повреждения клеточных мембран (1-ая фаза воспаления), и не блокируют ЛОГ. Кроме того, они не влияют непосредственно на процессы пролиферации и фибро- зирования (3-ая фаза воспаления), однако, ослабляя экссудацию, они опосредованно снижают степень пролиферации. По силе противовоспалительного действия средних доз различные ИПВП могут

быть расположены в следующей последовательности: индометацин -> флурбипрофен -> диклофенак натрия -> пироксикам -» кетопрофен -> напроксен -> ибупрофен —» амидопирин -> аспирин.

По анальгезирующему эффекту ЫПВП располагаются в несколько иной последовательности: диклофенак натрия индометацин -> флурбипрофен —» амидопирин —> пироксикам -» пирпрофен -» напроксен -» ибупрофен -> аспирин ->■ кетопрофен (НПВП не действуют на механорецепторы, а значит, не уменьшают боль, связанную с механическими повреждениями).

По периоду полувыведения из организма НПВП можно разделить на «короткоживущие» (аспирин, диклофенак, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, сургам) и «долгоживущие» (напроксен, пироксикам, фенилбутазон, сулиндак). Препараты с большим периодом полувыведения (14 и более часов) назначают 2 раза в день, а некото-; рые и 1 раз в день. Существуют также «ретардные» формы «короткоживущих» НПВП, например, ибупрофена (солпафлекс).

Кроме того, НПВП различаются по степени необратимости ингибирования ЦОГ. Выделяют: Препараты (пироксикам, ибупрофен, сулиндак и др.), ингибирующие ДОГ путем быстрого и обратимого образования комплекса фермент-ингибитор. Препараты (индометацин, фторбипрофен и др.), также быстро образующие обратимый комплекс фермент- ингибитор, но изменяющие конформацию ЦОГ, что приводит к формированию вторичного стабильного комплекса фермент-ингибитор. После удаления НПВП активность фермента восстанавливается медленнее. Аспирин, который необратимо связывается с ЦОГ и вызывает ковалентную модификацию комплекса фермент- ингибитор.

Существует два изофермента ЦОГ: первый изофермент — ЦОГ-1 (конститутивный, существующий в норме) — контролирует выработку простаноидов, регулиру

ющих физиологические функции, а второй — ЦОГ-2 (индуцированный) — участвует в синтезе простагландинов при воспалении (рис. 2). ЦОГ-2 в норме отсутствует и образуется под действием тканевых факторов, индуцирующих воспалительную реакцию (цитокины и др.).

Ї!

ЦОГ-1

TXA Pfll. эндотелия, РдЕ по1**

тромбоцитов СЛИЗИСТОЙ ЖКТ ИТД

Физиологические функций~|‘

►Г Побочные аффекты НПВП ]

Рис. 2. Эффекты простагландинов в зависимости от блокады ЦОГ-1 или ЦОГ-2

Физиологические

стимулы

Таким образом можно констатировать, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а нежелательные реакции — ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВП в плане блокирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности: чем меньше величина коэффициента ЦОГ-1/ЦОГ-2, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, соответственно, менее токсичен. Это объясняет различия в побочных эффектах различных НПВП.

Так, пироксикам и индометацин имеют большую активность против ЦОГ-1 по сравнению с ЦОГ-2, поэтому они имеют набольшую гастродуоденотоксичность. Напротив, ибупрофен наименее токсичен для ЖКТ и в этом аспекте является «золотым стандартом* для сравнения с другими неселективными НПВП (см. рис. 3). Например, у пациентов, принимающих диклофенак и аспирин, вероятность развития гастродуоденопатий соответственно в 2 и 5 раз выше по сравнению с теми, кто принимает ибупрофен. Следует подчеркнуть, что для каждого НПВП относительный риск гастродуоденопатий увеличивается с увеличением дозировки.

Пироксикам Кетопрофен

Ибупрофен Диклофенак Аспирин Сулиндак Напроксен

Перспективной является разработка нового типа НПВП, обладающих способностью высокоселективно ин

гибировать ЦОГ-2, т.е. иметь высокую противовоспалительную активность и минимальную токсичность. К таким препаратам относятся нимесулид (Найз) и некоторые другие.

Наибольшее применение НПВП нашли в ревматологии. Эти препараты играют главную роль в патогенетической терапии ревматизма, реактивных артритов и кол- лагенозов (прежде всего — ЮРА): уменьшается степень артритического синдрома — от снижения воспалительного выпота до профилактики анкилозирования суставов, уменьшается симптоматика серозитов и т.д. Лечение кардитов различной этиологии также не обходится без назначения НПВП: снижается степень экссудативного отека миокарда, восстанавливаются автоматизм и проводимость, повышается чувствительность к кардиотонической терапии.

Однако в подавляющем большинстве случаев назначения НПВП у детей речь идет о лечении гипертермического синдрома. Патофизиологическим обоснованием этой терапии служит активное вмешательство НПВП в термогенез организма в условиях инфекционного воспаления.

Патогенез лихорадки. При воспалительной реакции организма фагоцитирующие клетки крови (нейтрофилы, моноциты) и тканевые макрофаги выделяют интерлейкин-1 (эндогенный пироген); кроме того, доказаны пирогенные свойства эндотоксина Gr-отрицательных возбудителей, обусловленные входящим в их состав липополиса- харидом клеточной мембраны. Пирогены достигают пре- оптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин-3’, 5’-монофосфата (цАМФ). Увеличение концентрации цАМФ способствует внутриклеточному накоплению ионов Са, изменению Na/Ca-соотноше- ний и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. Это приводит к повышению образования тепловой энергии за счет усиления метаболических процессов и сократительного термогенеза. Одновременно происходит сужение сосудов кожи и подкожной клетчатки, уменьшается скорость периферического сосудистого кровотока, что приводит к снижению теплоотдачи. Устанавливается новый уровень температурного гомеостаза (на более высокой точке), что приводит к повышению температуры тела. Предотвращение активизации церебральных ЦОГ является точкой приложения для НПВП.

Клиническая эффективность препарата зависит от вида и особенностей течения заболевания у конкретного больного и его индивидуальной реакции. Индивидуальный подбор НПВП подразумевает оценку функции почек, печени, состояния желудочно-кишечного тракта, наличие сопутствующих заболеваний, которые могут явиться относительным или абсолютным противопоказанием для назначения того или иного НПВП (наличие сосудистых гипертензивных реакций, обструктивной патологии респираторного тракта, аллергии и непереносимости лекарственных веществ).

Побочные эффекты

Поражения желудочно-кишечного тракта относятся к наиболее частым и опасным побочным эффектам НПВП. Они могут проявляться диспепсией (тошнотой, рвотой, эвакуаторными расстройствами), эрозиями желудка, пептическими язвами и желудочно-кишечным кровотечением. НПВП-ассоциированные гастродуоденопатии заметно осложняют противовоспалительную терапию и даже могут угрожать жизни. Наиболее опасны в плане повреждения ЖКТ кетопрофен, индометацин и пироксикам. Повреждение желудка отчасти связано с собственной кислотностью НПВП, которая в сочетании с выраженной кислотностью содержимого желудка приводит к нарушению проницаемости клеток слизистой оболочки и становится непосредственной причиной изъязвления. Это объясняет, почему «обычная» таблетка аспирина токсичнее, чем «быстрорасворимая шипучая» форма. Однако снижение дозы, переход на парентеральный или ректальный путь введения, использование препаратов в энтеросолю- бельной оболочке, защищающей слизистую ЖКТ, слабо влияют на вероятность развития НПВП-гастродуодено- патии, т.к. это не столько местная, сколько системная реакция организма, и НПВП может действовать на слизистую ЖКТ опосредованно (через кровь).

НПВП следует назначать после еды и начинать с наименьшей дозы. После приема препарата в течение 15 мин желательно не ложиться в целях профилактики эзофагита. Нежелателен одновременный прием двух и более НПВП.

Факторами риска развития НПВП-гастродуоденопа- тии являются тяжелые стрессовые ситуации, пептическая язва в анамнезе, кровотечение или перфорация ЖКТ в анамнезе, кишечная инфекция, применение глюкокортикоидов, антикоагулянтов и др. Таким пациентам необходим тщательный клинический контроль. При подозрении на язву (болевой синдром, диспептические явления, кровотечение, анемия) показана ФГДС; выявление эрозивно-язвенных поражений верхнего отдела ЖКТ требует назначения гипосекреторных препаратов (Н,-гистами- ноблокаторы, ингибиторы Н+-К+-АТФ-азы) на 4-6, а иногда и более недель.

Нефротоксичность и нарушения ауторегуляции почечного кровотока являются второй по значимости группой нежелательных реакций НПВП, которые проявляются в виде задержки воды, гипернатриемии, роста уровня креатинина в сыворотке крови, повышения артериального давления. НПВП могут вызывать интерстициальный нефрит. Факторами риска развития почечных осложнений являются предшествующая почечная патология, цирроз печени, длительный прием НПВП, прием диуретиков и нефротоксичных антибиотиков. Наиболее токсичны фе- пилбутазон и индометацин (последний в связи с нефро- токсичностью был исключен из схемы лечения нефротического синдрома).

Геморрагический синдром может отмечаться при назначении многих НПВП, но наибольшее влияние на гемостаз имеет аспирин — наряду с антиагрегантным эффектом он обладает антикоагулянтным действием (конкурирует с К-зависимыми факторами свертывания крови — II, VII, IX и X). Клиническое значение это имеет для пациентов с тромбоцитопенией (болезнь Верльгофа, СКВ, апластическая анемия, миелодепрессия) или получающих цефалоспорины Ш-го поколения (клафоран, роцефин, це- фобид и др.), карбокси- и уреидопенициллины (карбени- циллин, тикарциллин, пиперациллин, азлоциллин), прямые и непрямые антикоагулянты. Токсичность последних повышается еще и потому, что НПВП вытесняют их из связи с альбумином.

Важно отметить, что назначение НПВП беременным приводит к пролонгации беременности и замедлению процесса родов. Этот эффект обусловлен тем, что простагландини повышают тонус миометрия, а НПВП блокируют этот механизм. Кстати, снижение тонуса миометрия объясняет лечебный эффект НПВП при болезненных менструациях.

Блокада синтеза простагландинов на уровне Боттало- ва протока способствует его облитерации и разобщению большого и малого кругов кровообращения. Этот эффект, применяемый при лечении ОАП (лево-правый шунт), может быть вреден при синдроме персистирующей фетальной циркуляции (право-левый шунт), когда закрытие Ботталова протока вызывает декомпенсацию легочной гипертензии (в этом случае, наоборот, вводят Pg Е(). Нужно также помнить о том, что индометацин наиболее эффективен при рано начатом лечении (в среднем до 10 дней), у детей с массой тела при рождении >1000 г, при в/в введении, при 3-кратном введении.

Противопоказаны НПВП при язвенно-эрозивных поражениях ЖКТ, нарушениях функции почек и печени, тромбоцитопениях(-патиях). Осторожность требуется при применении НПВП у больных бронхиальной астмой (у

них возможно развитие синдрома Видаля — «аспирино- вой триады», включающей астму, непереносимость НПВП и рецидивирующий полипоз полости носа и придаточных пазух), артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью (из-за снижения диуреза и блокады вазодила- тирующего эффекта простагландинов).

Остановимся на характеристике отдельных НПВП, наиболее популярных в педиатрической практике.

Нимесулид (Найз, Месулид, Нимулид) является принципиально новым сульфонанилидным НПВП. Препарат селективно ингибирует ЦОГ-2 с индексом селективности против ЦОГ-1 > 1000. Это означает, что нимесулид является наиболее селективным ингибитором ЦОГ-2 из имеющихся в настоящее время, при этом он не менее эффективен, чем другие НПВП, но обладает лучшей переносимостью, особенно в плане гастротоксичности.

Противовоспалительный эффект нимесулида не исчерпывается угнетением ЦОГ-2. Многие костносуставные заболевания являются результатом прогрессирующего изъязвления суставного хряща в результате трех незави- ' симых, но тесно связанных процессов: энзиматической деградации; уменьшения синтеза компонентов матрикса; пагубного эффекта свободных кислородных радикалов и других оксидантов.

Двумя основными компонентами хрящевого матрикса являются протеогликаны и коллаген. У больных с артритом наблюдается прогрессирующее истощение иротеогли- канов и модификация структуры (уменьшение содержания гиалуроновой кислоты), а также нарушение гидратации и структуры коллагена II типа; это обусловлено действием двух ферментов-металлопротеиназ — стромелизи- на (протеогликаназы) и коллагеназы. Активность этих ферментов контролируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ. Свободные кислородные радикалы и другие оксиданты (окись азота, хлорамины, соляная кислота), образующиеся в нейтрофилах при воздействии мие-

лопероксидазы, не только непосредственно повреждают ткани, но и инактивируют ингибиторы протеаз. Например, а^антитрипсин — специфический ингибитор элас- тазы нейтрофилов и других полиморфонуклеарных лейкоцитов; его дефицит (вследствие инактивации) приводит к перевариванию соединительнотканного матрикса.

Нимесулид, повышая уровень цАМФ в результате угнетения фосфодиэстеразы IV типа, ослабляет «инактивирующее» действие оксидантов на ингибиторы протеаз, т.е. обладает косвенным антипротеазным эффектом по отношению к эластазе нейтрофилов, коллагеназе хрящевой ткани и стромелизину. Следовательно, препарат играет важную превентивную роль, препятствуя деградации хрящевого матрикса.

Суммация всех этих факторов: селективного угнетения ЦОГ-2, угнетения фосфодиэстеразы IV типа, удаления свободных оксидантов, предупреждения повышенной активности коллагеназы и эластазы — позволяет заключить, что нимесулид является активным противовоспалительным препаратом, действие которого опосредуется различными механизмами. Наряду с высокой активностью препарата важно подчеркнуть, что он характеризуется хорошей переносимостью, при этом частота возникновения побочных эффектов уменьшается (!) при увеличении продолжительности лечения. Этот аспект представляется весьма важным при длительном лечении артритов разной этиологии.

Важно отметить, что эластаза нейтрофилов считается наиболее мощным протеолитическим ферментом, способным переваривать основные компоненты соединительнотканного матрикса при длительном воспалении дыхательных путей. Это означает, что нимесулид может играть определенную роль в устранении дисбаланса эластазы/ антиэластазы при хронических неспецифических воспалительных заболеваниях легких.

Кеторолак (кеторол, кетанов) в настоящее время является единственным НПВП, обладающим анальгетичес- ким эффектом на уровне опиоидных наркотических препаратов. Поэтому кеторолак может рассматриваться как альтернатива наркотикам в хирургической и анестезиологической практике, особенно в случаях угрозы формирования наркотической зависимости, депрессии дыхания и в тех ситуациях, когда боль обусловлена воспалительным отеком (например, послеоперационные боли). Токсичность этого препарата реализуется по прошествии нескольких дней, поэтому его не надо применять более недели (что, как правило, совпадает со сроками купирования воспалительного фона).

Анальгин (метамизол натрия) обладает выраженной способностью угнетать гранулоцитопоэз вплоть до фатального агранулоцитоза (эта особенность характерна для всех ниразолонов, в т.ч. амидопирина, бутадиона). В связи с этим необходимо избегать назначения анальгина детям с иммунодефицитными состояниями (тяжелые инфекции, «пластические анемии, миелодепрессия у онкогематоло- гических больных, состояния после тяжелых полостных операций и т.д.). Миелотоксичность стала причиной исключения анальгина и содержащих его комбинированных препаратов (баралгин и т.д.) из фармакопеи ряда Вападных стран (США, ФРГ и др.). Очевидно, что в ближайшие годы анальгин будет вытеснен и с нашего фармацевтического рынка более эффективными и безопасными НПВП. То же можно сказать и про амидопирин (иходит в состав Цефекона), который также может спро- ноцировать судороги (снижает порог судорожной готовности).

Ибупрофен. Уже отмечалось, что среди неселектив- иых НПВП он является наименее токсичным препаратом. Ибупрофен обладает выраженным обезболивающим и жаропонижающим эффектом; противовоспалительная активность его (в средних дозах) уступает диклофенаку и клинический эффект (например, в ревматологической практике) прослеживается только при длительном приеме (медленное накопление в суставной щели). Тем не менее, противовоспалительная активность ибупрофена играет важное значение при инфекционно-воспалитель- ных заболеваниях ЛОР-органов (стенозирующий ларингит, катаральный отит, гайморит и др.), когда наряду с гипертермическим синдромом педиатру нужно бороться! с воспалением. В этом аспекте ибупрофен обладает опре^ деленным преимуществом перед парацетамолом, не имс ющим противовоспалительного действия. Кроме того, влияя на выработку пирогенов в воспаленных тканях, он снижает «нагрузку» на термочувствительные зоны в гипоталамусе — это объясняет, почему жаропонижающиі эффект ибупрофена длится дольше, чем у парацетамола. Ибупрофен в виде сиропа (Нурофен, Бруфен, Ибуфен) — назначается per os в разовой дозе 5 мг/кг — при среднетяжелой лихорадке, 10 мг/кг — при тяжелой гипертер^ мии.

На примере нимесулида и ибупрофена важно затро-j нуть проблему о целесообразности более широкого применения пероральных форм (сиропов и Т.П.) ДЛЯ ЛЄЧЄчі. ния гипертермического синдрома у детей раннего возрас-j та (у более старших детей эффективны и таблетироваї ные препараты). Нельзя без особой необходимости cpa3j же прибегать к инъекционному пути введения НПВП (о{ тофену, анальгину и др.)! Правильное применение перс ральных форм НПВП (ибупрофен, нимесулид) столь эффективно, как и инъекций, но несравнимо по безопасности. Речь идет не только о риске постинъекционн! осложнений: ребенок воспринимает «уколы» как накаг ние за то, что «он болеет».

Следует подчеркнуть преимущества НПВП в внд« суспензии (по сравнению с твердой формой): удобство дозирования специальным колпачком ш шприцом (без иглы) — не надо дробить и размельчаї таблетку; приятные органолептические свойства не вызывг негативной реакции на лечение, что особенно важно длі детей раннего возраста; более быстрое и полное всасывание, особенно на «голодный желудок», означает быстрый жаропонижающий эффект.

Парацетамол (ацетаминофен). Строго говоря, парацетамол не является НПВП, т.к. у него нет противовоспалительного действия: он блокирует только церебральные ЦОГ («центральный» болеутоляющий и жаропонижающий эффект) и не оказывает действия на синтез простаг- ландинов в воспаленных тканях. Однако, учитывая определенную степень «родства» парацетамола с НПВП, «становимся на некоторых особенностях этого препарата. После приема внутрь парацетамол (лучше — сироп) быстро всасывается в тонком кишечнике (эффект в дозе 10—15 мг/кг массы наступает через 30 минут и продолжается в течение 2—4 часов), из ректальных свечей усваивается только 70—80% парацетамола.

Не желая умалить достоинства парацетамола как стартового антипиретика, следует отметить следующее. Среди населения сложилось мнение (во многом — благодаря рекламе), что парацетамол — безопасный препарат. В то же время особенности фармакокинетики и токсикология парацетамола характеризуют его как препарат с довольно узким «коридором безопасности». Метаболиты парацетамола, образующиеся при глюкоронизации в печени, оказывают токсическое действие на гепатоциты (вплоть до центролобулярных некрозов печени) и почечные канальцы, но в нормальных условиях при приеме терапевтических доз эти метаболиты инактивируются за счет Связывания с глютатионом. Гепатотоксичность возрастает при передозировке (многократное бесконтрольное на- инцчение препарата матерью) или при совместном применении лекарств — индукторов цитохрома Р150 (барбитураты, рифампицин и другие противотуберкулезные пре- пираты, гризеофульвин и т.д.). Поэтому следует избегать назначения парацетамола детям, больным туберкулезом, ініилепсией или микозами и получающим вышеназванное препараты. Следует также помнить, что парацета-

1

мол входит в состав многих комбинированных препара' тов (брустан, ибуклин, пердолан, цитрамон П, триган J\ none #000000;margin:0pt 5pt 0pt 5pt;padding:1pt 4pt 1pt 4pt;">

и Т.Д.).

Отметим, что у детей раннего возраста процессы суль-Я фонизации (в результате чего образуются нетоксичные метаболиты парацетамола) превалируют над глюкорони- зацией.

В случае отравления парацетамолом немедленно на-,1 значают внутрь ацетилцистеин (АЦЦ и т.п.) — антидот токсичных метаболитов парацетамола.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) — «ветеран»! среди НПВП (еще в 1763 г. было сделано первое научное сообщение о жаропонижающем действии препарата, no-j лученного из ивовой коры, затем был выделен салицин и синтезированы его аналоги — салицилат натрия и ацеі тилсалициловая кислота), поэтому его фармакокинетика наиболее изучена. Ранее уже говорилось о том, что *ра* створимые» формы оказывают несколько меньшее гаст- ротоксическое действие, чем таблетированные. Упоминал* ся также его антикоагулянтный эффект (конкуренция с К-зависимыми факторами свертывания крови). На примере аспирина уместно объяснить антиагрегантное действие НПВП. Этот эффект представляет скорее побочное; действие нестероидной тернии и редко используется у детей в лечебных целях (так, для снижения риска по^ вторных тромбозов назначается инъекционная форма, ацетилсалициловой кислоты — аспизол, ацелизин). Снижение адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов обусловлено угнетением в них синтеза тромбоксана AJ Не имея ядра («генетической памяти» о ферментах), трогй боциты не могут выработать новую ЦОГ и синтезировать новый тромбоксан, поэтому снижение их агрегации яв*; ляется необратимым (насколько необратимо ингибировіИ ние ЦОГ аспирином) и сохраняется на весь период ийп жизни (несколько дней). Этим объясняется эффект «ма* лых» доз аспирина: они угнетают функцию тромбоцитов* но практически не влияют на синтез в клетках зндотелші

простациклина — вещества, «отталкивающего» тромбоциты и снижающего их адгезию на стенке сосудов.

Важно подчеркнуть, что применение аспирина с противовоспалительной целью оправдано только у старших детей без высокого риска развития НПВП-ассоциирован- имх гастродуоденопатий при невысокой активности вос- пллительного процесса (например, при ревматизме). При длительном назначении ацетилсалициловой кислоты снижается синтез протеогликана хондроцитами суставного хряща.

Применение аспирина с жаропонижающей целью у детей дошкольного возраста при гриппе, ветряной оспе и др. омрачено угрозой синдрома Рея: возникновения системной жировой дегенерации органов, блока в цикле мочевины, развития гипераммониемии и накопления в кро- ии других токсичных соединений, которые обусловливают клинику острой печеночной энцефалопатии (летальность вследствие отека мозга достигает 40-60%).

Согласно рекомендациям специалистов ВОЗ ацетилсалициловая кислота не должна использоваться как аналь- готик-антипиретик у детей в возрасте до 12 лет (WHO, 11)93). Польза от ограничения применения аспирина у детей наглядна на примере США: если до ограничения (в 1080 г.) было зарегистрировано 555 случаев данного за- Йолевания, то уже в 1987 г. — только 36, а в 1997 г. — m.iTO 2 случая синдрома Рея. В отечественном Федеральном руководстве для врачей по использованию лекарственных средств (Формулярная система, М3 РФ, 2000) указано, что применение ацетилсалициловой кислоты проти- ноноказано детям в возрасте до 12 лет, а использование ипдльгина возможно только при интенсивной терапии.

В связи с вышеизложенным хочется остановится на некоторых рекомендациях по лечению лихорадки инфекционно-воспалительного генеза. Понимая, что повы- пп ние температуры тела в ответ на инфекцию является шкшоционно-апробированным защитно-приспособительным механизмом организма человека, не следует бороться (особенно с помощью фармакотерапии) с любой ип фекдионной лихорадкой. Повышение температуры в ер нем до 38,5-39°С, клинически проявляющееся как «ро зовая лихорадка», при хорошей переносимости ее ребев ком и спокойном преморбидном фоне, не требует назна чения НПВП (важно помнить об адекватной гидратащ и этиотропной терапии). Бороться с лихорадкой начш ют при т.н. «бледной гипертермии», а также у детей, вхо дящих в группу риска по развитию осложнений при хорадочных реакциях; это дети: в возрасте до 2 мес жизни с температурой вьц 38’С; с фебрильными судорогами в анамнезе; с заболеваниями ЦНС; с хронической патологией органов кровообращеш с наследственными метаболическими заболевание

Начинать лечение гипертермического синдрома сх

дует с пероральных НПВП (в виде таблеток, сиропов ш суспензий). При невысокой лихорадке препаратом выбо* ра является парацетамол. При гектической гипертермі сразу прибегают к более сильным НПВП (нимесулид, иб} рофен). Суппозитории (ректальные свечи) рассматривав ются как альтернатива пероральному приему, но препа* раты в прямой кишке всасываются медленно и неполв стью. При невозможности приема per os (тошнота, рвота ИЛИ ДЛЯ неотложной терапии (фебрильные судороги И ДІ НПВП назначают парентерально (ортофен в/м, анальп в/в или в/м). При необходимости одновременно проводі охлаждение физическими методами (обдувание вептш тором, растирание кожи полуспиртовым раствором, ле на магистральные сосуды) и адекватную гидратацию (с стое теплое питье предотвращает обезвоживание nj обильном потении ребенка и тахипноэ).

При лечении лихорадки недопустимо курсовое приме нение антипиретиков без серьезного поиска ее причі При этом возрастает опасность диагностических ошибок риск пропустить под «маской ОРЗ» симптомы серьезі бактериальных инфекций (пневмония, менингит, пие

іи'фрит, аппендицит и др.). Кроме того, если ребенок помучает антибактериальную терапию, «курсовой» прием жаропонижающих мешает оценке адекватности антибио- Iикотерапии, т.к. одним из критериев эффективности антимикробных средств является снижение температуры тела. Применение НПВП при «невоспалительных лихорадках» следует признать необоснованным и недопустимым (нет «точки приложения* — ЦОГ).

Комбинации НПВП (см. классификацию)

Привлекают внимание следующие комбинации НПВП: с глюкокортикоидными (стероидными) противовоспалительными средствами (СПВС). Такая комбинация обусловлена потенциированием противовоспалительного эффекта, необходимого при тяжелых воспалительных заболеваниях (объектом лечения становятся все 3 фазы воспаления). Однако потен- циируются и токсические эффекты, в частности — гастродуоденотоксичность; с другими НПВП. Такие комбинации применяются с анальгетической и жаропонижающей целью, т.е. эпизодически. Для длительного противовоспалительного лечения такие препараты не подходят (потен- циируется их гастродуоденотоксичность), предпочтение отдается эффективному монопрепарату (например, нимесулиду, диклофенаку); с кофеином, кодеином, фенобарбиталом (усиливается анальгетичекий эффект), с псевдоэфедрином и т.п. (симптоматическое лечение ОРВИ), со спазмолитиками и холиноблокаторами (например, барал- гин, новиган и т.п. применяют для купирования болевого синдрома, обусловленного не только воспалением, но и спазмами гладкой мускулатуры); с экзогенными простагландинами (мизопростол в препарате «Артротек* снижает гастротоксичность диклофенака) и гастропротекторами (сукральфат снижает гастротоксичность и, отчасти, активность аспирина и др. НПВП);

- с парацетамолом. Последний, не являясь противовоспалительным препаратом, потенциирует обезбо» ливающий и жаропонижающий эффект НПВП. При соответствующих показаниях это позволяет уменьшить разовую дозировку НПВП. Кроме того, парад цетамол снижает гастротоксичность аспирина (то- мапирин), ибупрофена (ибуклин, брустан) и, возможно, других НПВП (убедительных объяснений этого феномена пока нет).

Лекарственное взаимодействие. При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами, метотрексатом, дигоксином НПВП способствуют повышению их токсичности (конкурентное вытеснение из связи с альбумином, увеличение концентрации активного препарата),: При одновременном применении с глюкокортикоидам® повышается риск развития побочных действий со стороны ЖКТ. НПВП ослабляют действие диуретиков (поэтому при необходимости лазикс вводится до НПВП) и гипотензивных препаратов (разнонаправленное действие), Антациды и гипосекреторные препараты несколько снижают абсорбцию пероральных НПВП.

Необходимо помнить, что многие эффекты взаимодействия (потенцирование, ослабление) обусловлены тем, что в комбинированных формах, наряду с НПВП, содержатся другие активные препараты (фенобарбитал, опиоиды, хинин, ганглиоблокаторы, М-холиноблокаторы, а-адре- номиметики, Hj-гистаминоблокаторы, кофеин и т.д.), и спектр таких препаратов (по принципу «несколько эффектов в одной таблетке») растет из года в год.

<< | >>
Источник: Булатов В.П. и др.. Клиническая фармакология в педиатрии: Учебное пособие.2006. 2006

Еще по теме Ацетилцистеин:

  1. Препараты, способствующие разжижению мокроты, или муколитики
  2. МУКОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
  3. Парацетамол
  4. Противокашлевые средства
  5. Муколитические средства
  6. Сурфактанты
  7. Уменьшение степени повреждения легких при ожогах ВДП
  8. отхаркивающие СРЕДСТВА
  9. Противокашлевые и отхаркивающие средства
  10. Больные, у которых обострение бронхиальной астмы сочетается с ХОБЛ