<<
>>

Анализ нутригенетических взаимодействий: полиморфизмы и кофакторы белков

Приведенные выше результаты анализа генетических ассоциативных исследований по СДВГ указывают на существование не менее 20 генов, по­лиморфизмы в которых влияют на риск развития данной патологии. Поми­мо прогностической ценности, данный анализ также полезен тем, что ука­зывает на конкретные способы проведения микронутриентной коррекции у детей с СДВГ.

Способы проведения микронутриентной коррекции следуют из существования определенных кофакторов (магний, витамин В2 и др.), без которых невозможно поддержание биологической активности соот­ветствующих белков (Таблица 1).
Таблица. 1. Кофакторы белков, кодируемых генами ассоциирован­ными с риском СДВГ
Ген Белок Кофакторы

белка

Функция белка/гена
Метаболизм катехоламинов
COMT Катехол-О-ме-

тилтрансфе-

раза

Mg Инактивирует катехолами- новые нейротрансмиттеры; активность зависит от уровней S-аденозилметионина (SAM), синтезируемого при участии фолатов
PNMT Фенилэтанола­мин ^метил- трансфераза - Преобразует норадреналин в адреналин;активность зависит от уровней SAM
MAOA Моноамин ок- сидазаА ФАД (В2) Инактивирует 5-гидрокситрип- тамин, адреналин, норадрена­лин
DBH Дофамин бета- гидроксилаза Cu,пиррол- хинолин (PQQ) Преобразует дофамин в норад­реналин
DRD4 Дофамин ре­цептор 4 - Опосредует биологические эффекты дофамина активируя Mg-зависимые аденилат цик- лазы
DRD2 Дофамин ре­цептор 2
DRD5 Дофамин ре­цептор 5
DAT1 Транспортер

дофамина

- Удаляет дофамин из синап­са транспортируя его внутрь окончаний пресинаптических нейронов




Метаболизм серотонина
HTR1A Рецептор серо­тонина - Опосредует биологические эффекты серотонина активируя Мд-зависимые аденилат цик- лазы
HTTLPR Транспортер

серотонина

- Удаляет серотонин из синапса, активность зависит от уровней К+
Нейротрофические факторы
NTFЗ Нейротрофин 3 - Обеспечивает выживание сен­сорных нейронов, образует биокоординационные связи с ионами Мд2+
BDNF Нейротрофный фактор мозга - Поддерживает выживание ней­ронов ЦНС, образует биокоор­динационные связи с ионами Мд2+
XKR4 ХК белок 4 - Регулирует рост нейронов моз­жечка, образует биокоордина­ционные связи с ионами Мд2+
ВАІАР2 Мозговой инги­битор ангиоге­неза - Участвует в росте нейритов, образует биокоординационные связи с ионами Мд2+
CNTFR Рецептор ци­лиарного ней- ротрофина - Опосредует действие цили­арного нейротрофина, предо­твращающего дегенерацию ак­сонов, образует биокоордина­ционные связи с ионами Мд2+
Синаптическая передача сигнала
SNAP25 Синаптосо- мальный белок 25 - Регулирует секрецию нейро­трансмиттеров
GNAИ,

GNAI2

G-белки Мд Передача сигнала от дофами­новых, серотониновых и адре­налиновых рецепторов
Система детоксикации
GSTP1 Глутатион трансфераза 1 - Обезвреживает ксенобиотики, конъюгируя их с антиоксидан­том глутатионом, зависит от обеспечнности витамином С
FADS2 Десатураза жирных кислот ? Биотрансформации омега-3 ПНЖК, потенциально активиру­ется цинком

Суммированные в таблице 1 данные указывают, что магний являет­ся принципиально важным минералом для нутриентной коррекции СДВГ.

Во-первых, как уже мы отметили выше, магний является кофактором ка- техол-О-метилтрансферазы и G-белков. Во-вторых, не менее важен и тот факт, что магний - эссенциальный кофактор аденилатциклаз, участвую­щих в передаче сигнала от дофаминовых, серотониновых и адреналино­вых рецепторов к управляющим внутриклеточным каскадам. Поэтому, дефицит магния будет соответстовать нарушениям метаболизма этих нейротрансмиттеров и, следовательно, вносить существенный вклад в этиологию СДВГ. Следует отметить, дети с СДВГ склонны к формирова­нию болезней зависимости в подростковом возрасте (Заваденко, 1999). Дефицит магния способствует усилению тенденции к формированию алкогольной и других видов химической зависимости (Torshin I.Yu., Gro­mova O.A., 2009).

Результаты многих клинических исследований показали эффектив­ность включения препаратов органического магния с пиридоксином в комплексную терапию детей с СДВГ (Starobrat-Hermelin, 1998; Ногови- цина О.Р., 2006; Lech, 2000; Калачева А.Г., 2010). Например, результаты нашего исследования более 700 детей с гиперактивностью и СДВГ ука­зывают на существование четкой взаимосвязи между дефицитом магния и интенсивностью проявления симптоматики заболевания, а применение препаратов органического магния с пиридоксином (Магне В6) способству­ет существенной компенсации гиперактивности и улучшению внимания у детей с СДВГ (Баранов А.А., 2010). Можно предположить, что при наличии у пациента вариантов генетических полиморфизмов в генах катехол-О-ме- тилтрансферазы, G-белков и аденилатциклаз, терапия СДВГ будет макси­мально эффективной только при обязательном условии коррекции магни­евого дефицита.

Следует отметить и другие кофакторы, дефицит которых способс­твует увеличению риска гиперактивности и СДВГ. Так, моноамин окси- даза, инактивирующая рассмотренные нейротрансмиттеры, является ФАД-зависимым ферментом. ФАД (флавинадениндинуклеотид) синте­зируется из рибофлавина (витамин В2). Активность дофамин бета-гид- роксилазы, преобразующей дофамин в норадреналин, невозможна без «нового» витамина пирролохинолина (иногда называемым витамином PQQ) и ионов меди. Активность десатуразы жирных кислот предположи­тельно зависит от уровня ионов цинка, хотя точных данных на этот счет не имеется.

Кроме кофакторов, следует также рассмотреть субстраты этих фер­ментов. Катехол-О-метилтрансфераза и фенилэтаноламин N-метил- трансфераза используют S-аденозилметионин (SAM) в процессе ме­тилирования, а уровни SAM, как известно, зависят от обеспеченности организма витаминами группы В: фолатами (В9), пиридоксином (В6) и цианкобаламином (витамин В12). Глутатион трансфераза использует ан­тиоксидант глутатион, синтезируемый из цистеина. Также отметим, что активность транспортера серотонина HTTLPR зависит от уровней калия. Все эти нутриенты (т.е. фолаты, цистеин, калий) могут косвенно влиять на риск СДВГ.


Таким образом, широкий спектр генов показывает, что СДВГ долж­но рассматриваться как результат сложного взаимодействия между ге­нетическими и экологическими факторами. Проведенный в настоящем исследовании систематический анализ генетических ассоциативных ис­следований по СДВГ позволил получить более полную картину этиологии заболевания и указать на перспективные подходы к микронутриентной коррекции, в т.ч. препаратами магния в рамках персонализированного ведения пациентов. Нутригенетика - новейшее направление постгеном­ных исследований, открывающее перспективу персонализированного подбора макро- и микронутриентов для пациента (Рис. 5). Грамотное использование нутригенетических данных - инструмент профилактики СДВГ с рождения.

Систематический анализ биохимических факторов гиперактивности и синдрома дефицита внимания

Результаты исследований по нейрохимии, биохимии, молекулярной и клинической фармакологии за последние 20 лет указывают, что при СДВГ наблюдаются многочисленные биохимические нарушения. Эти нарушения обусловлены, в частности, факторами питания и загрязнением окружаю­щей среды (Таблица 2).

Таблица. 2. Нутрициальные факторы, повышающие риск гиперак­тивности и СДВГ
Избытки Дефициты
Искусственные пищевые краси­тели (Е110,Е104,Е122,Е129, Е102, Е124) - ярко окрашенные сладости, печенье, конфеты, газированные напитки,консервы Избыток нейротоксикантов (сви­нец, никотин, алкоголь, курение, пестициды, полихлорированные бифенолы, полифторалкилы) - за­грязнение воды, окружающей сре­ды, продуктов питания Гиперфосфорное питание (со­сиски, колбаса)

Пересоленная пища Повышенное потребление на­сыщенных твёрдых жиров (сли­вочное масло и др. молочные про­дукты, низкокачественная, жирная говядина и свинина, маргарин)

Дефицит магния (недостаточное потребление свежих зеленолистых растений, овощей, фруктов, орехов) Дефицит омега-3 ПНЖК (недоста­точное потребление свежей рыбы) Дефицит йода (недостаточное мо­репродуктов, водорослей, морской рыбы)

Дефициты цинка, железа и меди

(качественное мясо, орехи, семечки, красный виноград)

Дефицит потребления чистой пи­тьевой воды



В настоящее время выделяют ряд биохимических факторов, увеличи­вающих риск СДВГ. Например, исследования указывают на связь между ку­рением сигарет и употреблением алкоголя во время беременности и СДВГ у потомства (Linnet, 2003). Дети дошкольного возраста, которые подверга­ются воздействию высоких уровней свинца (краски, загрязненная питьевая вода, курение родителей, сверстников, выхлопные газы и т.д.), также под­вержены повышенному риску СДВГ (Braun, 2006). Проведенное в 2001-2004 эпидемиологическое исследование в рамках проекта США NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) включило детей 8-15 лет (N = 2588). Воздействие сигаретного дыма во время беременности приводило к уве­личению риска СДВГ в 2.4 раза (95% CI: 1.5-3.7), а более высокие уровни свинца соответствовали 2.3-кратному повышению риска заболевания (95% CI: 1.5-3.8). Оба фактора независимо воздействовали на риск СДВГ: риск формирования СДВГ у детей, подвергавшихся воздействию обоих факто­ров, возрастал в 8 раз (95% CI: 3.5-18.7) по сравнению с детьми не подвер­гавшихся ни одному из факторов (P

<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012

Еще по теме Анализ нутригенетических взаимодействий: полиморфизмы и кофакторы белков:

  1. БЕЛКОВЫЙ СТОЛ
  2. БЕЛКОВАЯ ДИСТРОФЙЯ
  3. БЕЛКОВЫЙ СТОЛ
  4. Сочетание белков с белками
  5. Рецепторы. Рецепторное взаимодействие
  6. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  7. Взаимодействие органов.
  8. Сочетание белков с крахмалами
  9. Основные этапы взаимодействия вирусов с клетками
  10. ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПАРТНЕРОВ
  11. Взаимодействие спроса и предложения
  12. ГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА БЕЛКОВО-ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ