0.4. Молекулярные факторыиммунной системы


Объектом воздействия антибиотиков могут быть не только клеточные, но и молекулярные структуры, неспецифически и специфически участвующие в реализации иммунного ответа. К этой категории принадлежат в первую очередь комплемент, цитокины, иммуноглобулины.

Комплемент играет чрезвычайно важную роль как фактор естественной защиты. Это собирательное понятие, объединяющее более 14 сывороточных белков, которые вырабатываются в организме человека макрофагами в неактивной форме. В процессе воспаления, в ходе иммунного ответа, под влиянием особых активаторов система комплемента подвергается процессу последовательной активации по каскадному принципу (рис. 8), в результате которого образуется ферментативный мембраноатакующий комплекс, повреждающий клеточные мембраны и, как следствие, вызывающий лизис клеток — источников активирующих сигналов. Комплемент, особенно его третий компонент (СЗ), играет определенную регуляторную роль, в частности, в процессах активации фагоцитирующих клеток, В-лимфоцитов через соответствующие рецепторы.
СЗ-конвертаза
классического
пути
Цитолиз с участием мембрано- аткующего
KOIV
КЛЕТКА-МИШЕНЬ
Рис. 8. Схема активации системы комплемента по классическому и альтернативному пути
КЛЕТКА-МИШЕНЬ
В зависимости от ведущих факторов выделяют два основных пути активации системы комплемента: классический и альтернативный. Пусковым сигналом классического пути активации системы

комплемента служит образование иммунных комплексов, включающих антитела и генетически чужеродные клетки. В тех случаях, когда генетически чужеродные структуры представлены микробными клетками, последние могут подвергаться цитолизу не только по классическому, но и по альтернативному пути — без участия антител и формирования иммунных комплексов. Дело в том, что микробные полисахариды, а также белки острой фазы могут вызывать активацию системы комплемента, начиная сразу с СЗ-компонента (см. рис. 8). В этом случае в составе конвертаз присутствуют компоненты фактора В, присоединяющиеся к клетке через особые рецепторы, а результатом альтернативной активации системы комплемента также будет цитолиз клеток, несущих факторы альтернативного пути.
Дефекты системы комплемента патогенетически и клинически тесно связаны с инфекционной патологией. Так, дефект наиболее широко представленного узлового СЗ-компонента проявляется, как правило, рецидивирующими бактериальными пневмониями, менингитами, перитонитами. Наиболее частые возбудители: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis. Реже дефекты СЗ-компонента связаны с хроническим гломерулонефритом. Нарушения любого из компонентов С5~С8 проявляются рецидивирующими бактериальными инфекциями, чаще вызванными бактериями рода Neisseria. Те же проявления имеют дефекты компонентов альтернативного пути: фактора В и пропердина. При нарушении ингибиторов Н и I отмечаются повторные нагноительные процессы. Дефект С1-ин- гибитора проявляется наследственным ангионевротическим отеком. Кроме того,
С1 контролирует активность калликре- иновой системы, участвующей в образовании брадикинина — вазоактивного пептида. Результат действия вазоактивных пептидов С2 и брадикинина — повышенная проницаемость сосудов, вследствие чего у пациентов периодически остро возникают местные субэпителиальные отеки разных органов, из которых наиболее опасен отек носоглотки.
Нарушение регуляции системы комплемента может проявиться синдромом пароксизмальной ночной гемоглобинурии [82].
Гипокомплементемия может быть результатом либо сниженной продукции компонентов комплемента, либо повышенного потребления комплемента. Один из наиболее распространенных механизмов потребления комплемента связан с формированием иммунных комплексов, которые образуют комплемент и вместе с ним захватываются фагоцитирующими клетками. Этот защитный механизм обеспечивает постоянное очищение кровяного русла от избытка циркулирующих иммунных комплексов. Он приобретает особое значение при развитии иммунокомплексной патологии. В связи с этим гипокомплементемия встречается при таких заболеваниях, как системная красная волчанка, мембранопролиферативный гломерулонефрит, постинфекционный васкулит и гломерулонефрит, ревматический васкулит, сывороточная болезнь, лекарственная гиперчувствительность, при разных аутоиммунных синдромах, криоглобулинемии и лимфопролиферативных процессах [82].
Ґ
Защитная роль системы комплемента бывает снижена при ряде инфекций, при которых сами возбудители становятся причиной иммунного дефекта. Многие микроорганизмы выступают слабыми активаторами альтернативного пути

активации системы комплемента или имеют поверхностные структуры, устойчивые к лизису, и таким образом избегают губительного действия этого фактора неспецифической защиты. Другие микроорганизмы имеют специальные механизмы, снижающие эффективность активации комплемента. Например, капсульные полисахариды пневмококка подавляют связывание фактора В с СЗЬ. Многие бактерии (кишечная палочка, стрептококки, нейссерии, трепонема) содержат сиаловые кислоты, усиливающие ингибицию системы комплемента. Гликопротеиды в составе вирусов герпеса повышают нестабильность комплекса СЗЬВЬ. Белки вирусов вакцины и вируса Эпштейна—Барр также усиливают разрушение СЗЬ. Липофосфогликан лейш- маний снижает эффективность мембраноатакующего комплекса [90]. />Влияние на систему комплемента оказывают и антибиотики как в сторону усиления процессов ее активации [34, 96], так и в сторону разрушения [85]. Некоторые препараты значительно повышают чувствительность бактерий к комплементу [39] или, наоборот, снижают ее [62], а также могут позитивно влиять на присоединение компонентов комплемента клетками самого макроорганизма [84].
Цитокины — низкомолекулярные пептидные секреторные продукты клеток, осуществляющие регуляцию клеточных процессов в иммунной и других системах организма паракринным, ауто- кринным и (реже) системным механизмами.
Цитокины продуцируются различными клетками, в т. ч. и клетками иммунной системы, в последнем случае они могут проявлять регуляторные эффекты и за пределами иммунной системы. Секреция цитокинов не носит постоянный (конститутивный) характер, начинается всегда с процесса транскрипции соответствующих генов в ответ на активирующий стимул и продолжается относительно короткое время. В связи с этим действие цитокинов носит, как правило, локальный характер. При этом они контролируют пролиферацию и дифференцировку клеток, тип и продолжительность иммунного ответа, репаративные и воспалительные процессы в различных тканях, ангиогенез и др.
Одни и те же цитокины могут вырабатываться различными клетками и осуществлять воздействие на несколько типов клеток. По этой причине при описании цитокинов принято обязательно характеризовать как спектр клеток-про- дуцентов, так и набор клеточных мишеней. Последние воспринимают сигналы от цитокинов через соответствующие рецепторы. Внутриклеточные пути трансформации сигналов от рецепторов в процесс транскрипции соответствующих генов могут обеспечивать как синергизм в действии различных цитокинов, так и их антагонизм.
Среди цитокинов выделяют несколько основных групп в соответствии с особенностями их продукции и механизмов регуляторного воздействия на клетки- мишени: интерлейкины, интерфероны, факторы роста, факторы некроза опухолей, хемокины. Внутри некоторых групп по функциональному признаку можно выделить дополнительные семейства.
С позиций действия антибиотиков на продукцию цитокинов отдельного обсуждения заслуживают такие цитокины, как ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-1& ИЛ-2, ИЛ- 4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, ТФР-/3, Г-КСФ (рис. 9).
ИФН-а синтезируется лейкоцитами, в связи с чем получил название лей-

г




І
Предшественники
гранулоцитов/моноцитов
^ Торможение •^^грансляции белков
Активация
ктивация
*
положительный эффект, ■ ■ ■ ■ ^ отрицательный эффект) Рис, 9. Основные эффекты некоторых цитокинов в регуляции клеток иммунной системы
Распознавание вирус- инфицированных клеток Tctl
Фагоцитоз, продукция активных кислородных радикалов и гидролитических ферментов
Активация и дифференцировка в плазматическую клетку









Ґ

коцитарного. Кроме того, этот интерферон может продуцироваться клетками, пораженными вирусами. В этом случае ИФН-а проникает в соседние клетки и подавляет там вирусную репликацию, поскольку нарушает процессы трансляции вирусных белков и активирует ферменты, разрушающие еще не связанные с рибосомами (вирусные) мРНК. Помимо противовирусного эффекта ИФН-а оказывает мощное антипролиферативное воздействие на клетки, а также обладает иммунорегуляторными свойствами, в частности он активирует NK-клетки и способствует их вовлечению в реакции противовирусной защиты.
ИФН-у вырабатывается преимущественно активированными Thl (CD4), NK и другими лимфоцитами. Данный цитокин также характеризуется противовиру-

сным и антипролиферативным эффектами, но в гораздо большей степени у него выражены иммунорегуляторные свойства. Основным результатом иммунорегуляторных эффектов ИФН-у служит его способность индуцировать дифференци- ровку наивных Т-лимфоцитов CD4 (ТЪО) в Thl и подавлять пролиферацию ТЪ2, а также стимулировать функциональную активность Tctl и NK. В результате ИФН-у изменяет соотношение между гуморальным и клеточным иммунным ответом в пользу последнего. Помимо этого ИФН-у оказывает позитивное влияние на интенсивность фагоцитарных реакций с участием как макрофагов, так и (в меньшей степени) микрофагов. Это связано со способностью данного цитокина стимулировать синтез ферментов, участвующих в образовании активных кислородных радикалов с их противомикробными и противоопухолевыми эффектами.
Среди факторов роста гемопоэтических клеток следует отметить гра- нулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), который во многом определяет развитие гранулоцитов на ранних этапах их дифференцировки из предшественников. Этот цитокин может воздействовать и на зрелые клетки, модулируя их функции.
Трансформирующий фактор роста (ТФР) вырабатывается преимущественно регуляторными Т-клетками (Treg), формирующимися в ходе иммунного ответа. Этот цитокин оказывает выраженное супрессивное действие на клетки, ответственные как за врожденный, так и приобретенный иммунитет.
ИЛ-2 — мощнейший фактор роста Т-клеток. Основными продуцентами этого цитокина служат тимические предшественники (CD4/CD8), а также активированные Thl, в меньшей степени — Tctl. При действии на Т-лимфо- циты ИЛ-2 стимулирует их пролиферацию, индуцирует синтез и секрецию различных цитокинов. ИЛ-2 способствует также пролиферативной активности В-лимфоцитов и их дифференцировке в эффекторные клетки. Весьма своеобразное воздействие ИЛ-2 оказывает на NK: в случае продолжительной экспозиции в больших дозах этот цитокин вызывает переход NK-клеток в LAK-клетки.
Далее следует группа провоспалительных цитокинов, к которой принадлежат ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а.
ИЛ-10 продуцируется активированными макрофагами, в меньшей степени этот цитокин вырабатывается эпителиальными, эндотелиальными, дендритными клетками. ИЛ-10 способствует пролиферации Т-лимфоцитов, активации нейтрофилов и макрофагов, реализации Т-клетками секреторных функций. В отличие от многих цитокинов ИЛ-10 может действовать не только паракринно, но и вызывать системные провоспалительные эффекты в синергизме с ИЛ-6 и одним из факторов некроза опухолей. В основе механизма провоспалительного системного действия ИЛ-10 лежит его взаимодействие с клетками гипоталамуса в тех случаях, когда концентрация этого цитокина в крови значительно повышается. Следствием этого бывает лихорадка, астения, а иногда и развитие шока. В организме существует механизм блокады провоспалительных эффектов ИЛ-1 с помощью особого белка ИЛ-1га, антагониста его рецептора. Этот белок вырабатывается активированными фагоцитами, гепатоцитами и препятствует не только провоспалительному, но и иммунорегул яторному действию ИЛ-1.
ИЛ-6 играет важную роль в процессах антигензависимой дифференциров- ки В-лимфоцитов, принимает участие в дифференцировке Tctl, усиливает регуляторные эффекты ИЛ-3, стимулирует гепатоциты к выработке белков острой фазы. ИЛ-8 действует в первую очередь на нейтрофилы, у которых этот цитокин, принадлежащий к разряду хемокинов, индуцирует хемотаксис.
ФНО-а синтезируется активированными макрофагами, NK-клетками, цитотоксическими Т-клетками; действует на широкий спектр клеток, запуская в них процессы пролиферации и дифференци- ровки, а в последующем — апоптоза. Ведущим стимулом для продукции ФНО служит воздействие на фагоцитирующие клетки липополисахаридов (ЛПС) грамотрицательных бактерий. На фоне выраженной продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6), апоп- тотических воздействий самого ФНО, его действия на гипоталамус в организме постепенно нарастают явления повреждения тканей, тромбоза и повышения проницаемости сосудов, что в итоге приводит к шоку и кахексии. В то же время апоптоз, индуцируемый ФНО, выступает одним из механизмов разрушения опухолевых клеток, клеток, инфицированных различными патогенами, клеток с незавершенным фагоцитозом в ходе развития противоопухолевого и противоинфекционного иммунного ответов.
Дефекты продукции или рецепции отдельных цитокинов составляют значительную часть среди врожденных и приобретенных иммунодефицитов.
Нарушения регуляции продукции ИЛ-2 и экспрессии его рецепторов были описаны при Т-клеточном лейкозе, вызванном герпесвирусами. Подобные процессы вносят вклад в патогенез хронического активного гепатита, рассеянного склероза, ревматоидного артри-
Ґ та, системной красной волчанки, аутоиммунного диабета [72].
Нарушения регуляции продукции другого цитокина, ФНО-а, могут служить компонентами патогенеза ряда заболеваний: септического шока, рассеянного склероза, иммунокомплексных аутоиммунных заболеваний. Избыточная продукция ИЛ-1 или недостаточная продукция его антагониста ИЛ-lra могут лежать в основе патогенеза ряда аутоагрессивных заболеваний. Описаны разнообразные заболевания, связанные с чрезмерным синтезом ИЛ-6. Повышенный уровень ИЛ-8 обнаружен в псориатических поражениях кожи, при атопических дерматитах, в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом, в бронхоальвеолярном лаваже от больных с идиопатическим фиброзом легких [28].
Наряду с дефектами регуляции, ведущими к избыточному синтезу цитокинов и связанной с этим патологии, описаны отдельные генетические нарушения в локусах, ответственных за продукцию цитокинов или их рецепторов, в частности, при сцепленном с полом тяжелом комбинированном иммунодефиците был обнаружен дефект гена у-цепи рецептора ИЛ-2.
Приобретенные дефекты продукции цитокинов нередко связаны с вмешательствами патогенных микроорганизмов, которые могут своими компонентами и продуктами индуцировать, стимулировать или ингибировать синтез цитокинов и экспрессию их рецепторов. Наиболее активными бактериальными компонентами служат ЛПС клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Показана возможность мимикрии вирусами эффектов некоторых цитокинов. Так, геном вируса Эпштейна—Барр кодирует белок с выраженной гомологией

с ИЛ-10, который имеет многие из ци- токинсупрессирующих функций самого ИЛ-10. Он оказывает стимулирующее действие на пролиферацию и диффе- ренцировку В-лимфоцитов, с чем связана поликлональная активация В-лимфоцитов под влиянием этого вируса. Вместе с тем этот вирусный белок, как и цитокин ИЛ-10, ингибирует эффекторные механизмы клеточного иммунитета, подавляя активность ТЫ-клеток и продукцию ими соответствующих цитокинов [28].
Антибиотики при прямом взаимодействии с их ростовыми факторами, например Г-КСФ [24, 46], ТФРуЗ [92], а также другими цитокинами [31, 88, 116] могут модулировать функции фагоцитирующих и других клеток организма; они определяют функции Т-лимфоцитов при образовании комплекса с ИФН-у [31].
Антибиотики влияют и на выработку цитокинов: в форме подавления секреции провоспалительных цитокинов ИЛ-lyS [109, 126], ИЛ-6, ИЛ-8 [21, 37, 69],
ФНО-а [44, 45, 107, 122], а также основных регуляторов Т-клеток ИЛ-2 [81, 25] и ИФН-у [25, 92]. В ряде случаев антибиотики, наоборот, усиливают цитокинпро- дуцирующую функцию клеток [86]. Под действием этих препаратов может снижаться чувствительность клеток к цитокинам ИЛ-1, ИЛ-6 [25], ИФН-а [ИЗ] или возрастать, например, к ИФН-у [ИЗ].
Что касается иммуноглобулинов, то выделяют пять классов этих белков, продуцируемых В-лимфоцитами, которые принято обозначать IgD, IgM, IgG, IgA, IgE. Между отдельными классами существуют различия по целому ряду признаков, большинство из которых отражено в табл. 2.
13,5
21
++
++
+/-
++
+++
+++
Сигнал Первичный Вторичный Секретор- В-акти- иммунный иммунный ный иммун- вации ответ  ответ  ный ответ
IgD не относится к числу секреторных иммуноглобулинов, этот белок экспрессируется на мембране В-лимфоцитов и по сути представляет собой специфический рецептор В-лимфоцита, с помощью которого осуществляется первичное распознавание антигенов.

IgM присутствует в организме человека в двух формах: мембранной и сывороточной. В мембранной форме IgM экспрессируется только на поверхности незрелых В-лимфоцитов, выполняет на их поверхности функции «ловушки» для антигена и блокирует активацию В-лим- фоцитов, пока они не достигли определенной стадии зрелости. Сывороточные IgM — первые иммуноглобулины, которые секретируются плазматическими клетками, образованными вследствие ан- тигензависимой дифференцировки В- лимфоцитов и функционирующими в течение примерно 30 дней. В связи с этим основную функцию этих иммуноглобулинов можно обозначить как антитела первичного иммунного ответа, на долю которых в сыворотке приходится примерно 5-10 % общего уровня иммуноглобулинов.
IgG секретируется плазматическими клетками, образованными в результате активации В-клеток памяти, что происходит либо в случае пребывания антигена в организме более 1 мес., либо при его повторных поступлениях. В связи с этим IgG называют также антителами вторичного иммунного ответа, на их долю в сыворотке приходится около 80 % всех секреторных иммуноглобулинов. IgG образуют иммунные комплексы с антигеном, в составе которых антиген либо подвергается комплементарному лизису, либо присоединяется к поверхности ней- трофильного гранулоцита или макрофага и элиминируется из организма с участием фагоцитов.
У IgA выделяют две формы: сывороточный и секреторный IgA. Сывороточный IgA поступает в кровь после секреции плазматическими клетками, достигает с током крови эпителия слизистых оболочек и служит источником образования секреторного IgA. В секретор-
г
ной форме IgA присоединяет антиген на поверхности слизистых оболочек, препятствуя его фиксации на эпителиальных клетках, и, как следствие, нарушает поступление антигена во внутренние среды организма.
Основной функциональной особенностью IgE служит его повышенная цито- фильность, благодаря которой он после выработки плазматической клеткой не циркулирует длительно в крови, а, достигая тканей, фиксируется на мембране клеток (тучных клеток, базофилов, дендритных клеток, эозинофилов) через соответствующие рецепторы. Находясь на мембране клеток, IgE формирует иммунные комплексы на их поверхности. Если этот процесс происходит на мембране тучных клеток или базофилов, то в ответ на это происходит дегрануляция названных клеток с последующим развитием аллергического воспаления. Если иммунный комплекс IgE-антиген образуется на мембране дендритных клеток, то это способствует последующей презентации антигена и усилению гуморального иммунного ответа. Если речь идет о вовлечении эозинофилов в IgE-опосредованный иммунный ответ, то следствием этого могут служить противопаразитарные эффекты данных клеток. В любом случае главной особенностью всех этих реакций будет локализация антигена в месте его взаимодействия с IgE, в т. ч. и в ходе воспалительных изменений, и в этом заключается основная защитная роль этих иммуноглобулинов.
Недостаточность иммуноглобулинов может быть врожденной или приобретенной. Причинами недостаточности иммуноглобулинов могут быть:
• дефекты пролиферации, дифферен-
цировки и функций В-лимфоцитов; нарушения регуляции синтеза иммуноглобулинов или переключения на другой изотип, связанные с дефектами Т-хелперов или соответствующих цитокинов; общая недостаточность белкового синтеза; ускорение катаболизма молекул иммуноглобулинов или их разрушение протеолитическими ферментами [28]. Некоторые бактерии продуцируют
протеазы, специфичные для иммуноглобулинов. Н. influenzae, S. pneumoniae се- кретируют ферменты, которые избирательно разрушают секреторный IgA или другие изотипы иммуноглобулинов [26].
У антибиотиков существует много вариантов влияния на процесс выработки антител: стимуляция антителогенеза в целом [40, 57, 86] и отдельных классов иммуноглобулинов, в частности IgE [19, 98]; воздействие на выработку как высокоспецифичных [13], так и поливалентных антител [52, 53, 74]; подавление антителогенеза [55, 70,124].
Таким образом, антибиотики могут влиять на иммунный процесс, эффекты эти чрезвычайно многообразны по механизмам и способны распространяться практически на любые звенья иммунного ответа. Иммунотропные воздействия антибиотиков могут иметь общие черты у представителей одной группы препаратов с единым механизмом антимикробного действия, но наряду с этим могут иметь характерные особенности, связанные с химической структурой отдельного антибиотика. В соответствии с этими особенностями иммунотропные эффекты антибиотических препаратов целесообразно рассматривать как с точки зрения общности их химического строения, так и с позиций единства механизма их антимикробного действия.
Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Н.Д. Ющука, И.П. Балмасовой, В.Н. Царева. Антибиотики и противоинфекционный иммунитет2012. 2012

Еще по теме 0.4. Молекулярные факторыиммунной системы:

  1. БОЛЕЗНИ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ
  2. Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с., 2012
  3. ДЫХАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА - ОСОБАЯ ВНУТРЕННЯЯ СИСТЕМА, РАБОТАЮЩАЯ АВТОНОМНО, НО В ОПРЕДЕЛЕННЫХ ПРЕДЕЛАХ ПОДЧИНЕННАЯ СОЗНАНИЮ.
  4. НА КАКИЕ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА БОЛЬШЕ ВСЕГО ДЕЙСТВУЮТ ИЗМЕНЕНИЯ ПОГОДЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ И КРОВЕНОСНАЯ СИСТЕМА
  5. ПЕРВАЯ СИСТЕМА СВЯЗИ - НЕРВНАЯ СИСТЕМА
  6. Нервная система и система Гомеопатии.
  7. СЕМИОТИКА ПОРАЖЕНИЙ МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ. Аномалии развития органов мочевыделительной системы
  8. 4.9. Автоматизированные системы управления и информационно-управленческие системы в фармации. Перспективы автоматизации и компьютеризации управленческих процессов в фармации
  9. Эндокринная система
  10. Система пищеварения
  11. Mочеполовая система
  12. О МОЕЙ СИСТЕМЕ
  13. СИСТЕМА СИГНАЛЬНАЯ ВТОРАЯ
  14. РЕТИКУЛОЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ СИСТЕМА (РЭС)
  15. Нервная система.
  16. МЫШЕЧНАЯ СИСТЕМА
  17. 6.3. Вегетативная система
  18. АПУД-СИСТЕМА
  19. НЕРВНАЯ СИСТЕМА