<<
>>

Иммунотропные свойства пенициллинов

Рассматривая иммунотропные эффекты пенициллинов, необходимо отметить, что большинство из них вытекает непосредственно из свойств антибиотиков этой группы, а часть имеет опосредованную природу (рис.

13).

Оценка указанных на рис. 13 свойств пенициллинов показывает, что антибиотики данного ряда могут вмешиваться в иммунные процессы уже на ранних этапах дифференцировки стволовых клеток [67], хотя тонкие механизмы этого явления пока неясны. Тем не менее на моделях сублетально и летально облученных мышей доказано, что существует модуляция пролиферации и дифференцировки полипотентных гемопоэтических стволовых клеток при действии различных доз бензилпенициллина, при этом митогенные и митостатические эффекты были дозозависимыми [6].

Действие пенициллинов на фагоцитарные реакции к настоящему времени

изучено достаточно полно. Показано, в частности, что человеческие макрофаги после обработки пенициллином S. pneumoniae в лаг-фазе бактериального цикла в у МПК к 6-му часу после контакта с микробом увеличивали экспрессию ФНО-а мРНК (но не ФНО-а белка) по сравнению с интактными клетками. Синтез ИЛ-1/3 мРНК и белка не изменялся. МПК-обработка в еще более ранней фазе бактериального цикла вызывала усиление и белка, и ИЛ-1/3 мРНК [52].

Рис. 13, Свойства пенициллинов, определяющие их иммунотропные и аллергизирующие эффекты

Далее было установлено, что экспозиция S. pneumoniae с пенициллином увеличивает пролиферативную активность человеческих клеток через TLR2. Микроорганизмы были обработаны пенициллином в дозах МПК или близко к ней. Сигналы TLR2 реализовались как ИЛ-8-промоторная активация инфицированных клеток HeLa. Полученные данные показали, что экспозиция с пенициллином в фазе логарифмического роста пенициллин-чувствительных и пенициллин-резистентных бактерий вызывала ИЛ-8-промоторную активацию

на значительно более высоком уровне, чем при контакте с бактериями, не подвергшимися экспозиции с антибиотиком.

Эти и другие данные позволяют предположить, что пенициллин-резистен- тные микроорганизмы реализуют подобный ТЪК2-провоспалительный эффект в той же мере, что и пенициллин-чувстви- тельные бактерии. Однако при этом концентрация антибиотика должна быть не меньше критической. Это наблюдение имеет особое значение при возникновении осложнений антибиотикотерапии, т. к. установлено, что в последнем случае концентрация антибиотика в тканях бывает ниже критического уровня [51].

Выявленные изменения фагоцитарной активности макрофагов под действием пенициллинов были дозозависимыми. Пенициллин при одноразовом введении мышам в дозе от 0,5 до 500 000 ЕД/кг вызывал различные изменения в фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов мыши. Бактерицидные дозы этих антибиотиков подавляли активность макрофагов либо оставляли ее неизменной. Подпороговые бактерицидные дозы увеличивали фагоцитарную деятельность макрофагов [1].

Как уже отмечалось, /3-лактамы содержат /3-лактамное открытое кольцо, через карбонильную группу которого они могут соединяться с лизином и остатками гистидина [43, 57], участвующими в синтезе пептидогликана, т. е. /3-лактамы служат ингибиторами синтеза клеточной стенки [18]. Однако неизвестно, с какими еще белками эти препараты могут взаимодействовать и есть ли какая-либо адресация по отношению к другим белкам, предпочтительна ли конъюгация одних белков по сравнению с другими и имеются ли у конъюгации функциональные последствия для белка.

Ґ

В процессе изучения этих вопросов было показано, что /i-лактамный антибиотик бензилпенициллин конъюгирует с интерферонами и уменьшает их активность. Это взаимодействие избирательно, поскольку указанный антибиотик не связывается с ИЛ-4. Далее было установлено, что есть и другие ТЫ- и ТЪ2- клеточно-ассоциированные цитокины, связанные с воспалительным ответом, с которыми конъюгирует бензилпенициллин. К ним относятся ИЛ-1/?, ИЛ-2, ИЛ- 5, ИЛ-13 и ФНО-сс, но не ИЛ-10. Денситометрический анализ ведущих групп цитокинов методом иммуноблоттинга выявил, что ИФН-у всегда давал более интенсивные бензилпенициллин-пози- тивные полосы, чем любой другой проанализированный цитокин.

In vitro бензилпенициллин ингибировал способность ИФН-у (но не ИЛ-1/? или ФНО-а) вызывать экспрессию CD54 на эпителиальных клетках, в то время как ингибирование ИЛ-4- или ИЛ-13-пролиферации тучных клеток он не затрагивал. В заключение можно отметить, что бензилпенициллин конъюгирует с некоторыми цитокинами, но не со всеми и этот процесс, скорее всего, не связан с первичной структурой белка. Описанный феномен представляется температурозависимым и происходит в присутствии сыворотки, а полученные результаты служат доказательством существования прямых лекарственно- цитокиновых взаимодействий. Подобные взаимодействия могут иметь терапевтическое значение, в частности, при лечении лихорадки на фоне нейтропении [16, 56, 70].

Таким образом, уже на ранних стадиях созревания клеток иммунной системы существует модуляция пролиферации и дифференцировки полипотентных гемопоэтических стволовых клеток при

л

действии различных доз бензилпенициллина. Развитие врожденного иммунного ответа также модулируется ^-лактамами. Выявлены изменения фагоцитарной активности макрофагов при действии различных доз антибиотиков из группы пенициллинов. Существующие митогенные и митостатические эффекты были дозозависимы. Эффекты /3-лактамов на иммунную систему зависели от доминирования популяции Тили В-лимфоцитов в процессе их кооперирования.

<< | >>
Источник: Н.Д. Ющука, И.П. Балмасовой, В.Н. Царева. Антибиотики и противоинфекционный иммунитет2012. 2012

Еще по теме Иммунотропные свойства пенициллинов:

  1. Иммунотропные свойства отдельных пенициллинов
  2. Иммунотропные свойства
  3. Иммунотропные свойства
  4. Иммунотропные свойства
  5. Иммунотропные свойства
  6. Иммунотропные свойства
  7. Иммунотропные свойства
  8. Иммунотропные свойства
  9. Иммунотропные свойства
  10. Иммунотропные свойства
  11. Иммунотропные свойства отдельных макролидов
  12. Иммунотропные свойства отдельных цефалоспоринов