<<
>>

Иммунотропные свойства отдельных цефалоспоринов

Иммунотропные эффекты цефалоспоринов, несмотря на наличие ряда общих признаков, характеризуются чрезвычайным разнообразием и зависимостью от структуры препарата. Учитывая тот факт, что область клинического применения этих препаратов тесно связана с их поколением, целесообразно рассмотреть особенности воздействия цефалоспоринов на иммунную систему в соответствии с их классификацией (рис.

17).

Среди цефалоспоринов I и II поколений наиболее изученным оказалось влияние на иммунные процессы цефалори- дина и цефокситима, которое связано в первую очередь со способностью этих препаратов вступать во взаимодействие с ИФН-у и подавлять его биологическую активность. Вследствие этого у препаратов проявлялся и аллергизирующий эффект [13]. Кроме того, у цефметазо- ла, как и у цефокситима, отмечены стимулирующие свойства при воздействии на фагоцитоз, «респираторный взрыв», антителозависимую цитотоксичность и способность к хемоаттракции у полиморфно-ядерных лейкоцитов [40-42], а це- факлор подавлял к тому же продукцию лейкотриенов (LTB4) у этих клеток [46].

Особое внимание исследователей в этом плане было обращено на наиболеечасто применяемые в современной медицине цефалоспорины III поколения, в частности цефозидим и цефтриаксон.

Было установлено, что цефалоспорины III поколения напрямую вступали в прямое взаимодействие с цитокинами, а также влияли на их продукцию. Во-первых, цефотаксим и цефтриаксон, комбинации цефалоспоринов с клавулано- вой кислотой оказывали воздействие на ИФН-у подобно тому, как это было описано выше для I и II поколений препаратов [13]. В то же время цефалоспорины уменьшали высвобождение ИЛ-6 и ФНО-а, т. е. обладали противовоспалительными функциями. Так, установлено, что резкое усиление эффекта цефалоспоринов происходит при комбинации их с колониестимулирующим фактором. Комбинация Г-КСФ с цефтриаксо- ном и метронидазолом была самой эффективной, т.

к. наблюдалось повышение выживаемости зараженных животных, что сопровождалось умеренным ростом антибактериальной и миграционной активности нейтрофилов, выработки ими супероксида, наряду с нормализацией уровня системного ФНО-а и уменьшением экспрессии ФНО-а и ИЛ-1 в печени. Кроме того, в плазме и перитонеальной жидкости уменьшался уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, макрофагального воспалительного белка-2) [10-12].

Тезис о том, что иммуномодуляция может быть позитивной и негативной, в полной мере применим к группе цефалоспоринов. Так, цефозидим обладает выраженной положительной иммуномодулирующей активностью при воздействии на фагоцитарные функции благодаря наличию боковой цепи R3 [29, 32, 37, 38]. В то же время цефотаксим, в химической формуле которого отсутствует R3, ока-

~\

ЭФФЕКТОРНЫЕ РЕАКЦИИ

Макрофаг]

ЭФФЕКТОРНЫЕ РЕАКЦИИ

ФАГОЦИТОЗ ЭЙКОЗАНОИДОВ ФНО-а, ИЛ-1Р, MIP-2

(положительный эффект, = = = = ^ отрицательный эффект)

Рис, 17, Установленные к настоящему времени иммунотропные эффекты отдельных цефалоспоринов МІР — макрофагальный воспалительный белок.

зывает иммуносупрессивное влияние [31, 39, 43].

Увеличение бактерицидной активности человеческими нейтрофилами, вызванное цефотаксимом и цефодизимом, зависит от их стимулирующего влияния на кислород-зависимые и независимые механизмы. Цефотаксим увеличивает оба

пути после опсонизации стимула (бактерии или опсонизированный зимозан для появления «респираторного взрыва»). Эти эффекты наблюдаются даже при отсутствии опсонизации или при использовании растворимого стимула. Це- фодизим увеличивал уничтожение как опсонизированных, так и неопсонизиро- ванных бактерий, исключая случаи, при которых была проведена предварительная обработка фенилбутазоном, который блокирует респираторный метаболизм гранулоцитов.

Эти данные предполагают, что усиление «респираторного взрыва», вызванное различными стимулами, зависело от действия нейтрофильных гранул, количество которых увеличивалось под действием препарата [31, 33].

У цефалоспорина III поколения цефе- тамета также отмечена способность влиять на функции полиморфно-ядерных лейкоцитов: усиление фагоцитоза и бактерицидной активности, подавление продукции лейкотриенов (LTB4) [46].

Влияние цефалоспоринов III поколения на примере цефтриабола и цефо- дизима (Модивид), используемых для парентерального применения, на жизнеспособность гранулоцитов крови и их лю- минол-опосредованную хемилюминесценцию (ХЛ) изучалось В.Н. Царевым [7].

Результаты сравнительного анализа влияния разных концентраций цефтриабола или цефодизима на жизнеспособность гранулоцитов крови методом суправитальной окраски 0,1% раствором трипанового синего представлены в табл. 7.

Установлено, что в процессе выделения гранулоцитов из крови описанным методом жизнеспособность клеток по окраске трипановым синим составляла 96-98%, т. е. число погибших клеток не превышало 2-4%. После инкубации клеток в течение 60 мин при температуре 40 °С доля мертвых клеток в контрольных пробах составляла 1,5-5%, а в пробах с антибиотиками — 1,5—14% в зависимости от концентрации.

Л

Как видно из представленных данных, минимальные концентрации обоих исследуемых препаратов (5 мкг/мл) статистически не отличались между собой и от значений, полученных без антибиотиков. Для цефтриабола показатель погибших клеток составлял 2,67 ±0,24%, для цефодизима — 1,75 ± 0,15% (р > 0,05).

Аналогичная картина наблюдалась при использовании концентрации 10 мкг/мл, хотя в этом случае число погибших клеток под действием обоих антибиотиков было несколько выше и статистически значимо отличалось от значений, полученных при использовании концентрации 5 мкг/мл. Для це- фтриабола показатель погибших клеток составлял 4,67 ± 0,2%, а для цефодизи- ма — 3,0 ± 0,3% (р < 0,05).

Увеличение дозы препаратов в 10 раз (50 мкг/мл) приводило к более значительному повреждению фагоцитирующих клеток по сравнению с контролем: 11,58 ± 0,64% для цефтриабола и 6,33 ± 0,22% для цефодизима (р < 0,025). При этом токсическое действие цефтриабола на клетки было более выраженным, чем у цефодизима. Сопоставляя полученные результаты с данными литературы, можно заключить, что концентрация 50 мкг/мл для обоих препаратов пограничная с точки зрения допустимости по токсичности.

Действительно, более высокие концентрации исследуемых антибиотиков, которые в 50 и 100 раз превышали минимальную, оказывали выраженное токсическое действие на клетки. При использовании 100 и 500 мкг цефтриабола илицефодизима количество погибших клеток составляло 30-40% (р < 0,025). По этой причине данные концентрации препаратов не использовались в дальнейших экспериментах по изучению влияния цефтриабола и цефодизима на хемилюминесценцию (ХЛ) гранулоцитов. Это также оправдано и потому, что такие концентрации не создаются в плазме крови и тканях при парентеральном применении данных препаратов.

Таким образом, принципиальных различий в токсичности сравниваемых препаратов на гранулоциты крови при использовании их в терапевтических концентрациях 5-10 мкг/мл не отмечается. При применении 10-кратно увеличенных концентраций (50 мкг/мл) и более начинает проявляться токсическое действие антибиотиков, которое несколько выше у цефтриабола, чем у цефодизима.

Результаты определения люминол- опосредованной ХЛ гранулоцитов представлены в табл. 8 и на рис. 18 [7].

При использовании исследуемых растворов цефалоспоринов наблюдали следующую картину. Цефодизим и цефтриак- сон незначительно снижали спонтанную реакцию гранулоцитов, т. е. потенциальную готовность клеток к «респираторному взрыву», причем минимальное снижение

ґ

цефтриаксон 50 мкг/мл цефтриаксон 10 мкг/мл цефтриаксон 5 мкг/мл

Рис. 18, Кривые хемилюминесценции гранулоцитов при добавлении в регистрирующую систему цефалоспори- нов в разной концентрации

отмечено у цефодизима и цефтриаксона в концентрации 50 мкг/мл.

Индуцированная ХЛ (в процессе фагоцитоза зимозана) была более выражена при использовании цефтриаксона в концентрации 5 мкг/мл (67,95 ± 5,04 мВ). Максимальное увеличение активности гранулоцитов под действием цефодизима было существенно более низким и наблюдалось в концентрации 50 мкг/мл (54,08 ± 6,54 мВ; р < 0,05). В то же время цефтриаксон давал аналогичные цифры во всех изученных концентрациях (20-40 мВ).

Описанное соотношение определяло существенный прирост индекса ХЛ фагоцитарной активности гранулоцитов под действием цефтриаксона в концентрации 10 и 5 мкг/мл (31,11 и 41,07 мВ соответственно) по сравнению с цефодизимом (максимальный — 26,2 мВ в концентрации 50 мкг/мл).

Таким образом, очевидно превосходство цефтриаксона в отношении стимуляции фагоцитарной активности гранулоцитов при его использовании в малых концентрациях (5-10 мкг/мл). Полученные данные позволяют обосновать целесообразность применения цефтриаксона как антибиотика, эффективно воздействующего на инфекционные агенты и одновременно оказывающего стимулирующее влияние на фагоцитарную способность лейкоцитов. Описанное действие у цефтриаксона в низких концентрациях (5-10 мкг/мл) выражено сильнее, чем у хорошо известного в этом плане препарата данной группы антибиотиков — цефодизима (Модивид).

По данным других авторов, цефтриаксон в концентрации У2 МПК вызывал in viiro значительное усиление фагоцитоза и уменьшал выживание внутриклеточ-

но расположенного Staphylococcus aureus. Цефтриаксон оказывал прямое положительное действие на макрофаги, возможно влияя на функции их клеточных мембран, а следовательно, повышая поглощение бактерий. Эксперименты ех vivo подтвердили эту гипотезу [52].

Цефодизим также способствовал фагоцитозу с участием не только грануло- цитов, но и макрофагов. В частности, был исследован фагоцитоз бараньих эритроцитов, покрытых анти-IgE-, IgG- и IgM- антителами, мышиными перитонеальными макрофагами, обработанными цефодизимом. Антибиотик дозозависимо усиливал поглощение анти-IgE- и анти- IgG-покрытых эритроцитов, но не влиял на фагоцитоз интактных эритроцитов или комплекса анти-IgM—эритроцитов. Иными словами, цефодизим способствовал процессу опсонизации в ходе фагоцитоза, а не собственно адгезии бактерий к поверхности фагоцита [19, 38]. Аналогичное действие на фагоцитарную активность макрофагов наблюдалось также в случае с цефпимизолом (АС-1370), но не с другими исследованными антибиотиками [38].

Изучению были подвергнуты эффекты цефалоспоринов III поколения, в частности цефодизима (1-250 мкг/мл), не только на фагоцитарную активность, но и на функциональную активность лимфоцитов и колониеобразующую способность предшественников гранулоцитар- ных моноцитов в тест-системах in vitro. Было выявлено заметное дозозависимое нарастание активности лимфоцитов в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ). Цефодизим не влиял на антителозависимую цитотоксичность или NK- опосредованную цитотоксичность. На хемотаксическую активность нейтрофилов он также не воздействовал (р > 0,05).

Цефодизим статистически значимо дозозависимо стимулировал колониеобразование предшественниками гранулоци- тов/моноцитов (р < 0,01). Эти результаты предполагают, что цефодизим оказывает стимулирующее действие на иммунокомпетентные клетки, усиливая пролиферативную активность лимфоцитов, нейтрофильный фагоцитоз, колониеобразование предшественниками грану- лоцитов и моноцитов [48, 49].

Влияние цефодизима на мембраносвязанные антигенные детерминанты лимфоцитов определяли в ингибиции теста розеткообразования, а действие на пролиферативную активность лимфоцитов после стимуляции фитогемагглю- тинином, конканавалином А, митогеном локоноса — в реакции РБТЛ. Были получены результаты, несколько отличающиеся от данных предыдущих авторов. Цефодизим ингибировал розеткообразование дозозависимо. Прямого ингибирующего влияния на пролиферацию отмечено не было. В то же время стимуляция РБТЛ наблюдалась в конканавалин А- чувствительных клетках в концентрации более 100 мг/л [38]. По данным других авторов, клетки селезенки мышей увеличивали ответ на ЛПС, но не на конканавалин А или фитогемагглютинин. Кроме того, цефодизим положительно влиял на В-лимфоцитарные функции; потенцировал функцию NK-клеток, способствовал проявлению активности ИЛ-1, стимулировал продукцию интерферонов, в т. ч. у животных со сниженным иммунитетом [34, 43].

Антибиотик III поколения цефтио- фур ослаблял продукцию ФНО-ct, ИЛ- 1/3, ИЛ-6, но не изменял секрецию ИЛ-10. Что касается особых механизмов этого явления, то оказалось, что цефтиофур существенно ингибировал внеклеточную

киназу, р38 и c-jun ЫН(2)-терминаль- ную киназу. Он также ингибировал транслокацию p65-NF/eB в ядре. Кроме того, оказалось, что цефтиофур может ингибировать ЛПС-вызванную продукцию провоспалительных цитокинов путем блокады NF/cB (ядерный фактор транскрипции каппа В) и МАРК (митоген-ак- тивированная протеинкиназа) сигнальных путей [15].

Вся совокупность зарегистрированных воздействий отдельных цефалоспо- ринов на иммунную систему проиллюстрирована на рис. 17.

<< | >>
Источник: Н.Д. Ющука, И.П. Балмасовой, В.Н. Царева. Антибиотики и противоинфекционный иммунитет2012. 2012

Еще по теме Иммунотропные свойства отдельных цефалоспоринов:

  1. Иммунотропные свойства отдельных пенициллинов
  2. Иммунотропные свойства отдельных макролидов
  3. Иммунотропные свойства
  4. Иммунотропные свойства
  5. Иммунотропные свойства
  6. Иммунотропные свойства
  7. Иммунотропные свойства
  8. Иммунотропные свойства пенициллинов
  9. Иммунотропные свойства
  10. Иммунотропные свойства
  11. Иммунотропные свойства