<<
>>

Иммунотропные свойства

л

Фторхинолоны на сегодня представляются одним из наиболее эффективных классов химиопрепаратов. Они отличаются выраженной антимикробной бактерицидной активностью, широким спектром действия, созданием высокой концентрации в тканях и клетках макроорганизма и относительно низкой частотой побочных эффектов [4,13,24,44].

Прием даже однократной дозы фторхинолона сопровождается мощным антигенным «ударом» — стрессом для иммунокомпетентных клеток, что может иметь как положительное, так и отрицательное последствие для развития иммунного ответа в зависимости от исходного состояния иммунной системы. Очевидно, что этот механизм — опосредованный фактор модулирующего воздействия на иммунную систему [15, 18, 25, 47]. Вместе с тем в последние годы появились данные о пря-

мых путях воздействия фторхинолонов на активность Т-клеток, экспрессию рецепторов и продукцию (или выброс) некоторых цитокинов [3, 31, 32, 50, 51].

Относительная простота структуры молекул фторхинолонов облегчает изучение структурно-функциональных зависимостей. К настоящему времени достаточно полно установлены закономерности связи химического строения фторхинолонов с их антимикробными свойствами, особенностями проявления побочных эффектов и лекарственных взаимодействий [7, 37, 51].

Ранее считалось, что фторированные хинолоны не оказывают стимулирующего влияния на фагоцитарную активность, а в высоких дозах (соответствующих терапевтическим) они, напротив, способны подавлять фагоцитарную активность, продукцию ИЛ-1 и ФНО-а, в частности, моноцитами и макрофагами . Показано, что ципрофлоксацин, оф- локсацин, грепафлоксацин в терапевтической концентрации не изменяли или увеличивали синтез и выброс ИЛ-1, но при более высоких концентрациях этот процесс подавлялся. Фторхинолоны также способны изменить выработку и высвобождение цитокинов, таких как ИЛ-2 и ИФН-у, Т-лимфоцитами [45].

В то же время K.G. Stunkel и соавт. (1991) продемонстрировали, что ципрофлоксацин в концентрации 0,3-10 мкг/мл повышал уровень ИЛ-1 в культуре супернатанта, обогащенного макрофагами мыши, но не свежевыделенных человеческих моноцитов [46]. Другие исследователи выявили снижение выброса ИЛ-1 in vitro в культуре ЛПС-стимулированных моноцитов при добавлении ципрофлоксацина в концентрации более 25 мг/мл [25].

С другой стороны, изучая механизмы антибактериальной активности фтор- Ґ хинолонов in vivo, Y. Azuma и соавт. (2001) сообщили, что офлоксацин, ломефлок- сацин, тозуфлоксацин и левофлокса- цин увеличивали продукцию перекиси водорода в отличие от флероксацина и спарфлоксацина [24]. Установлено, что фторированные хинолоны оказывают модулирующее влияние на производство NO макрофагами периферической крови, что подтверждалось исследованиями in vitro с использованием ЛПС Е. coti в концентрации 2,5 мкг/мл [51]. Точно так же ранее J.P. Wong и соавт. [57] было показано, что макрофаги, инфицированные Staphylococcus aureus и инкубированные с липосома- ми, которые содержали ципрофлоксацин (0,05-0,25 мкг/мл), существенно увеличив вали продукцию NO (до 40 мкмоль/л).

Отдельные представители фторхинолонов могут значительно отличаться по характеру и степени выраженности побочного действия на различные системы организма. Данное положение подтверждается результатами исследований по изучению иммунотропного действия препаратов фторхинолонового ряда, проведенных A. Dalhoff и I. Shalit [31]. Сравнительная характеристика данных экспериментальных исследований им- мунотропной активности фторхинолонов в культурах клеток in vitro и в живом организме в естественных условиях выявила достоверное влияние на синтез цитокинов как важнейшее звено воздействия этих препаратов на иммунную систему и механизмы иммуномодуляции. Оказалось, что большинство производных фторхинолонов в лабораторных условиях стимулирует синтез ИЛ-2, но подавляет синтез ИЛ-1 и ФНО-а, что свидетельствует об их противовоспалительной активности.

Фторхинолоны способны также влиять на активность процессов формирования клеточного и гуморально

го иммунитета путем ослабления выброса некоторых других цитокинов, в частности ИЛ-10 и ИЛ-12. Эти интерлейкины играют важную роль в функциональной дифференциации иммунокомпетентных клеток и инициации механизмов приобретенного иммунного ответа. Ципроф- локсацин в дозах выше терапевтических значительно снижал продукцию ФИО-а и ИЛ-12 в ответ на Л ПС. Кроме того, он существенно увеличивал содержание в сыворотке ИЛ-10, но не влиял на уровень ИЛ-6 или ИЛ-1/?.

Установлено, что некоторые фторхи- нолоны способствуют улучшению кроветворения за счет увеличения концентрации в спинномозговой жидкости, легких, а также в костном мозге. Существенное влияние фторхинолонов на гемопоэз связывают со структурой ядра хинолона и наличием группировки циклопропила в положении 1. Это, в частности, согласуется со стимулирующим воздействием фторхинолонов на синтез КСФ, что способствует развитию иммунного ответа [31].

Фагоцитарная активность макрофагов у мышей увеличивается в 7 раз при применении липосом с инкапсулированным ципрофлоксацином (45 мг/кг) в суточных дозах [57]. С другой стороны, результаты, полученные в другом эксперименте, показали, что при увеличении дозы норфлоксацина, энрофлоксацина и ципрофлоксацина фагоцитарная способность макрофагов, напротив, снижалась [51]. Одновременно отмечается, что оф- локсацин, ломефлоксацин, тозуфлокса- цин, флероксацин, спарфлоксацин и ле- вофлоксацин значительно ингибируют фагоцитоз Е. coli макрофагами [24]. Было установлено также различное влияние фторхинолонов на гибель микроорганизмов в фагоцитах [51, 52].

Марбофлоксацин (производное новых фторхинолонов IV поколения, используемое в ветеринарной практике) на мышиной модели при 5-кратном курсе введения (2 мг/кг) увеличивал фагоцитарную способность перитонеальных макрофагов у неинфицированных мышей. При экспериментальной инфекции Е. coli у мышей достоверно увеличивался фагоцитоз Staphylococcus intermedius, что нашло отражение в увеличении процента фагоцитирующих макрофагов.

NST-тест и выброс NO соответствовали развитию «респираторного взрыва». Установлено, что у инфицированных мышей при приеме марбофлоксацина повышались синтез и высвобождение ИЛ-1 перитонеальными макрофагами по сравнению с таким активным стимулятором, как ЛПС (2,5 мкг/мл) [52].

При изучении влияния марбофлоксацина на тимоциты, спленоциты и лимфоциты брыжеечных лимфоузлов выявлено, что 5-дневный курс лечения (в дозе 2 мг/кг) с 24-часовыми интервалами статистически значимо увеличивал содержание незрелых клеток CD4 и их созревание, но снижал число зрелых CD8. При этом влияния на общее количество Т- лимфоцитов CD3 не отмечено. При экспериментальной инфекции Е. со// у мышей иммуномодулирующий эффект препарата был статистически значимо выше [52].

Изучение способности фагоцитирующих клеток к выбросу кислородных радикалов, которые токсичны для бактерий, показало, что марбофлоксацин вызывал умеренное снижение продукции радикалов кислорода нейтрофилами периферической крови у телят. Результаты исследования показывают, что марбофлоксацин, изменяя продукцию NO у Е. со//'-инфицированных и неинфицированных мышей, может модули-

ровать активность СОХ-2 и приводить к увеличению уровня простагландинов в макрофагах [42]. С другой стороны, известно, что ПГЕ может подавлять «респираторный взрыв» в лейкоцитах и синтез ИЛ-1, а также ФНО моноцитами и макрофагами.

Наиболее полно изучено влияние на иммунную систему ципрофлоксаци- на. Ципрофлоксацин — производное хи- нолона карбоновой кислоты с широким спектром антибактериальной активности. Установлено, что препарат в концентрации 0,1-30 мкг/мл повышал синтез ДНК в клетках селезенки мышей и человеческих лимфоцитов периферической крови, который был активирован митоге- нами Т-клеток или аллоантигенами. Кроме того, ципрофлоксацин увеличивал выброс ИЛ-2. Так, количество ИЛ-2 в супернатантах, полученных после стимуляции лимфоцитов фитогемагглютини- ном, было статистически значимо выше. Также зарегистрировано увеличение содержания ИЛ-1 в культуральной жидкости мышиных макрофагов, человеческих моноцитов и макрофагов, стимулированных ЛПС при концентрации ципрофлок- сацина в среде 0,3-10 мкг/мл. В отличие от этого не было никакого воздействия препарата на выброс ИЛ-1 свежевыделенными человеческими моноцитами, а также кератиноцитами линии А431. Ципрофлоксацин не оказывал влияния на выброс ИЛ-2 Т-клеточной линией, которая реагировала на ИЛ-1 с увеличением синтеза ИЛ-2, но в сочетании с рекомбинантным ИЛ-1 ципрофлоксацин значительно повышал выброс ИЛ-2 этими клетками. Результаты этого исследования показывают, что ципрофлоксацин модулирует иммунную реакцию на двух уровнях: продукция ИЛ-2 и активация Т-клеток, с одной стороны, и продукция ИЛ-1 и активация моноцитов/макрофагов — с другой. Тем не менее ципрофлоксацин не влиял на первичный гуморальный ответ in vitro или in vivo на эритроциты барана и овальбумин соответственно. Таким образом, стимулирующее действие ципроф- локсацина на иммунную систему, по-видимому, связано с функциями Т-клеток и макрофагов на уровне совместного их взаимодействия [46].

Вполне вероятно, что модулирующее действие фторхинолонов на фагоцитарную активность макрофагального звена реализуется через каскад цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2 и ФНО-а и др.[51]. Продукция ИЛ-1/3 перитонеальными макрофагами, индуцированная препаратами норфлок- сацин (15 мг/кг), энрофлоксацин (5 мг/кг) и ципрофлоксацин (15 мг/кг), напротив, не изменялась (рис. 57).

Субпопуляции Т-лимфоцитов в тимусе, селезенке и мезентериальных лимфоузлах были исследованы в нормо- и гипертермической ситуациях на модели мышей, получавших фторхино- лоны внутрь 1 раз в сутки в течение 6 дней в дозе 15-75 мг/кг (норфлоксацин и ципрофлоксацин) и 5-25 мг/кг (энрофлоксацин). Было установлено, что фтор- хинолоны могут модулировать экспрессию маркеров CD3, CD4 и CD8 тимоцитов, клеток селезенки (спленоцитов) и лимфоцитов мезентериальных лимфоузлов.

Установлено, что норфлоксацин и ципрофлоксацин независимо от дозы увеличивали процент CD3 и CD4 селезенки. Ципрофлоксацин также повышал уровень CD3 мезентериальных лимфоузлов и клеток CD8. В отличие от этого норфлоксацин и энрофлоксацин снижали число CD3 и CD4 мезентериальных лимфоузлов. Воздействие энрофлоксацина также уменьшало долю Т-хелперов-ин- дукторов [46].

I

,>  ->1*$  ■■■ о 0

Рис. 57. Точки приложения действия фторхинолонов в системе естественного и адаптивного иммунитета

л

Ряд исследователей отмечают, что фторхинолоны  (ципрофлоксацин,

эноксацин, норфлоксацин, офлокса- цин и пефлоксацин) увеличивают продукцию ИЛ-2 при фитогемагглюти- нин-индуцированной трансформации лимфоцитов периферической крови человека. Высокая концентрация препаратов (80 мкг/мл) сопровождалась гиперпродукцией ИЛ-2. Стимулирующее влияние фторхинолонов на синтез и высвобождение ИЛ-2 свидетельствует о модулирующем воздействии фторхинолонов на субпопуляции Т-лимфоци- тов. Очевидно, фторхинолоны способны изменять экспрессию ряда конкретных кластеров дифференцировки на поверхности моноцитов, Т-спленоцитов и Т- клеток лимфоузлов [52]. S.V. Gollapudi и соавт. [37] отметили, что руфлаксоцин в дозе 50 мг/кг 1 раз в сутки или ципрофлоксацин по 40 мг/кг 2 раза в сутки в течение 10 дней подряд не изменяют содержание субпопуляций L3T4 и супрессоров LYT2 Т-спленоцитов, равно как и соотношение хелпер/супрессор у мышей, инфицированных Bacteroides fragilis.

Введение мышам ЛПС Е. со//' (25 мкг/мышь) позволяло увеличить долю CD4 тимоцитов, но не влияло на содержание CD3, CD4 и CD8 спленоцитов и лимфоцитов брыжеечных лимфоузлов. Ципрофлоксацин усиливал стимулирующее влияние ЛПС на созревание клеток тимуса у мышей (повышенный процент зрелых лимфоцитов CD4 и тимоцитов CD8). Предварительная обработка норфлоксацином или энрофлокса- цином, напротив, либо уменьшала, либо не изменяла действие ЛПС на созревание клеток тимуса. Норфлоксацин, ципрофлоксацин и энрофлоксацин при введении до ЛПС снижали число CD8, но не CD4 селезенки. Норфлоксацин и ципрофлоксацин в дозе 75 мг/кг уменьшали долю CD8 мезентериальных лимфоузлов при гипертермии у мышей. Предварительное введение норфлоксацина в дозе 15 мг/кг увеличивало процент CD4 брыжеечных лимфоузлов [31].

Был сделан вывод, что модулирующий эффект фторхинолонов зависит от химической структуры препаратов, дозы, а также иммунного статуса используемой модели. Механизмы, которые в настоящее время позволяют объяснить различные направления иммуномодулирующего действия фторхинолонов, включают [3, 31, 46, 50, 51]: влияние на внутриклеточные концентрации циклического аденозин-3’,5’- монофосфата и фосфодиэстеразы; воздействие на факторы транскрипции, такие как NF/cB, белок-активатор 1, ИЛ-6 и ядерный фактор активированных Т-клеток; влияние на уровне эукариотических клеток, аналогичное бактериальному стресс-ответу, с последующей цепью внутриклеточных событий; регуляция активности СОХ-2 и увеличение уровня ПГЕ в клетках макрофагального ряда.

Очевидно, необходимы дальнейшие исследования, особенно в клинических условиях, которые позволили бы в полной мере изучить и использовать потенциал иммуномодулирующих свойств фторхинолонов, к основным направлениям которых, по-видимому, относятся подавление иммунитета при воспалительных заболеваниях с аутоиммунным компонентом, хронические воспалительные заболевания, в частности, дыхательных путей, синуситы, тонзиллиты и заболевания пародонта.

Таким образом, фторхинолоны — важнейшие препараты в современной химиотерапии бактериальных инфекций, что подтверждено более чем 25-летним опытом их клинического применения. В настоящее время эти препараты с высокой эффективностью используются у взрослых при лечении инфекций практически любой локализации. В то же время следует предостеречь врачей в отношении неоправданно широкого или необоснованного назначения фторхинолонов, особенно в амбулаторной практике. В последние годы наблюдается увеличение резистентности микроорганизмов к фторхинолонам — повышение частоты выделения устойчивых к фторхинолонам штаммов К. pneumonia, Р. aeruginosa, Siaphylococcus spp., S. pneumoniae, S. sanguis, а также снижение чувствительности у некоторых других микроорганизмов. Наш опыт свидетельствует, что в случае широкого и бесконтрольного применения фторхинолонов в клинической практике может довольно быстро снижаться чувствительность к ним госпитальных штаммов микроорганизмов с закономерным уменьшением клинической эффективности препаратов. В этой связи важно строгое обоснование назначения фторхинолонов в адекватной дозе в каждом конкретном случае.

<< | >>
Источник: Н.Д. Ющука, И.П. Балмасовой, В.Н. Царева. Антибиотики и противоинфекционный иммунитет2012. 2012

Еще по теме Иммунотропные свойства:

  1. Иммунотропные свойства
  2. Иммунотропные свойства
  3. Иммунотропные свойства
  4. Иммунотропные свойства
  5. Иммунотропные свойства
  6. Иммунотропные свойства пенициллинов
  7. Иммунотропные свойства
  8. Иммунотропные свойства
  9. Иммунотропные свойства
  10. Иммунотропные свойства отдельных макролидов
  11. Иммунотропные свойства отдельных пенициллинов
  12. Иммунотропные свойства отдельных цефалоспоринов
  13. ИММУНОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
  14. НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ
  15. Требования к результатам иммунотропной терапии
  16. О, Возможные мишени иммунотропного действия антибиотиков