<<
>>

Иммунотропные свойства


  •
Известно, что один и тот же антибиотик может оказывать различное действие на макроорганизм в зависимости от способности и степени проникновения в различные органы и системы, длительности экспозиции в организме.
Это в полной мере относится к тетрацикли- нам, биологические свойства которых позволяют им вызывать не только антимикробные эффекты, но и воздействия на организм, описываемые в предыдущем и настоящем разделах (рис. 37).
S.A. Berger [15], изучая действие различных антимикробных агентов, в т. ч. тетрациклинов, при неинфекционных заболеваниях, в частности при лечении кожных и иммуноопосредованных болезней, пришел к выводу, что терапевтическое действие тетрациклинов связано с влиянием этих препаратов на иммунную систему хозяина. Такого же мнения придерживаются и другие исследователи [6, 17].
Для реализации воздействия тетрациклинов на иммунную систему большое значение приобретает их биодоступность и длительность пребывания в организме. Подтверждением этого служит работа N.S. Zeidner и соавт. [93], в которой сравнивалось влияние доксициклина ксилата на выживаемость мышей с боррелиозом Лайма при различном способе попадания препарата в организм. Антибиотик

вводили парентерально и перорально. Инъекция доксициклина полностью защищала мышей от инфекции, а докси- циклин, введенный перорально (при этом биодоступность препарата снижалась), защищал только 43 % животных.
Исследования, касающиеся непосредственного влияния препаратов тетраци- клинового ряда на клетки иммунной системы, немногочисленны. Однако уже в 80-е годы прошлого столетия российские ученые создали математическую модель действия доксициклина на различные элементы иммунной системы и общий статус больных с инфекционной патологией [2]. Примерно в это же время было установлено, что у крыс линии Вистар в антенатальном и постнатальном онтогенезе после введения терапевтических доз тетрациклина в различный срок беременности меняется структура тимуса [72]. Кроме того, Van den Bogert [20], изучавший митохондриальный биогенез и функции тимуса в ходе митогенной стимуляции тимоцитов крыс, выявил угнетающее влияние тетрациклина на функции и иммунное созревание тимоцитов,
что подтверждает данные, полученные в предыдущем исследовании. Предположительно, одним из объяснений иммуносупрессивных эффектов тетрациклинов может быть их свойство нарушать митохондриальный синтез белка, что приводит к ингибированию бластной трансформации клеток тимуса на стадии созревания. Нарушение процессов созревания клеток при длительном применении тетрациклинов встречается и в других органах, где зарождаются и развиваются клетки иммунной системы. Z. Khadzieva и соавт. [50] описали гипоплазию костного мозга с депрессией всех ростков кроветворения, сочетающуюся с тяжелым поражением печени, у больного бронхопневмонией, леченного ме- тациклином и окситетрациклином более 2,5 мес.
(общая доза составила около 15 г). T.N. Savitskaia [78], используя гистологические и морфологические методы для изучения антенатального и постнатального развития трахеобронхиальных и мезентериальных лимфоузлов у белых крыс, нашла, что при использовании тетрациклина в предымплантационный пе-

риод, а также в период формирования плаценты, раннего и позднего органогенеза нарушалось образование морфологических структур в лимфоузлах, подавлялся лимфо- и плазмоцитопоэз, связанные с существенным повышением числа грану- лоцитов и тучных клеток. Экспозиция антибиотика на 14-19-й день эмбриогенеза уже не влияла на образование лимфоузлов, но приводила к увеличению в них количества лимфоцитов, плазмоцитов, макрофагов, эозинофильных гранулоцитов и тучных клеток. В работе R.F. Massung и соавт. [66] показано, что доксициклина ксилат предотвращал увеличение селезенки у мышей с инфекцией, вызванной Anaplasma phagocytophilum.
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что антибиотики тетрациклинового ряда кроме антимикробного действия могут влиять наструктуры организма, имеющие прямое отношение к иммунной системе. Это подтверждается исследованиями, посвященными изучению непосредственного влияния тетрациклинов на функциональную активность клеток, участвующих в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета (рис. 38).

Рис. 38. Точки приложения действия тетрациклинов в системе врожденного и приобретенного иммунитета
Механизмы влияния тетрациклинов на врожденный иммунитет касаются в первую очередь их взаимодействия с ней- трофильными гранулоцитами. В частности, J.D. Walters и соавт. [87, 88], изучая способы внутриклеточного проникновения препаратов методом измерения клеточно-ассоциированной флюоресценции, нашли, что нейтрофилы поглощают ти- гециклин и другие тетрациклины на- трий-зависимым и, возможно, другими механизмами. Авторы считают, что способ транспорта тетрациклинов в клетку

влияет на их эффективность, и полагают, что при увеличении концентрации в местах воспаления тетрациклины наиболее эффективно влияют на уничтожение микробов с участием именно нейтро- фильных гранулоцитов.
Учитывая дозозависимость влияния антибиотиков тетрациклинового ряда на нейтрофильные гранулоциты, необходимо отметить, что другие факторы также могут иметь определенное значение в реализации антифагоцитарных эффектов этих препаратов. Так, например, S.K. Agarwal и соавт. [7] установили, что дозозависимая ингибиция функциональной активности нейтрофилов была связана с концентрацией кальция в клеточном окружении. В отсутствие кальция препарат работал в более высокой концентрации — 0,04 % и выше.
Влиянию тетрациклинов на синтез оксида азота (N0) и индуцируемую NO-синтазу (iNOS) нейтрофилами посвящено довольно много исследований. Так, A.R. Amin и соавт. [10, 11] установили, что тетрациклины обладают хондро- протективными эффектами при воспалительных артритах у животных за счет уменьшения активности NO и iNOS. Продолжением этих исследований стала работа Н. Akamatsu и соавт. [8], в которой при изучении влияния доксициклина на продукцию нейтрофилами супероксидного аниона (02-), перекиси водорода (Н202), гидроксильного радикала (ОН) (факторов первой линии естественной защиты организма от микробов) выявлено, что доксициклин значительно снижал уровень этих радикалов, тем самым уменьшая воспалительную реакцию, что и было подтверждено при лечении юношеских угрей. Скорее всего, клинический эффект препарата напрямую относится к антиоксидантному механизму его действия, однако нельзя не согласиться с тем, что достигается этот эффект благодаря изменению функциональной активности клеток, принимающих участие в иммунном процессе.
J.C. Hoyt и соавт. [43], используя линию мышиных легочных альвеолярных клеток, исследовали эффекты доксициклина в отношении влияния на продукцию NO, а также iNOS-белков и экспрессию их мРНК. Было установлено, что доксициклин вызывал дозозависимое уменьшение продукции NO, нитритов, iNOS-белков и экспрессии мРНК клетками, обработанными цитокинами. Чтобы определить механизм уменьшения iNOS-экспрессии, авторы изучили NF/cB и АР-1 транскрипционные регуляторные системы и р38 МАРК-пути. Доксициклиновая обработка не приводила к статистически значимому изменению NF/cB, но уменьшала содержание белка р38 МАРК в клетках, обработанных смесью цитокинов, не менее чем на 50%, что предполагает значимость пути р38 МАРК для стабилизации мРНК iNOS. Таким образом, было показано, что доксициклин уменьшает продукцию NO путем дестабилизации мРНК iNOS и снижения экспрессии р38 МАРК.
Известно, что если эндогенный NO-pa- дикал защищает клетку от апоптоза [33], то экзогенно поступающие активные кислородные радикалы, наоборот, активируют его. Авторы выявили, что благодаря этому феномену фагоциты вызывают у некоторых популяций иммунокомпетентных клеток так называемый окси- дативный стресс, к которому некоторые из лимфоцитов особенно чувствительны. В частности, NK-клетки, стимулированные ИЛ-2, снижают продукцию ИФН-у под воздействием продуктов оксидатив- ного стресса (NO). Позже это свойство те-
трациклинов было подтверждено и другими исследователями [48].
Ряд авторов считают, что эффекты тетрациклина могут быть значительно изменены при патологическом состоянии тканей [7].
В частности, это положение нашло подтверждение в работе A. Jain и соавт. [47], которые изучали механизм влияния тетрациклина на продукцию хемотакси- ческого фактора нейтрофилов у пациентов с юношескими угрями. Известно, что для достижения нейтрофилами входных ворот возбудителя необходимы провоспалительные медиаторы, такие как ли- зосомные ферменты, которые и вызывают реактивные оксигенные реакции. In vitro было показано, что даже субминимальная концентрация тетрациклина оказывала ингибиторное воздействие на лизосомные ферменты и реактивные оксигенные реакции, которые изучались с помощью нитросинего тетразолия (НСТ- тест) и редукции цитохрома С. Добавление тетрациклина в культуры клеток показало уменьшение влияния хемотак- сических факторов на 35,8-58,3%. Примерно в такой же степени были угнетены функции лизосомных ферментов и реактивные оксигенные реакции. Авторы считают, что тетрациклин, наряду с антибактериальной активностью, уменьшал способность микробов индуцировать продукцию провоспалительных факторов, вызывающих хемотаксис нейтрофилов в очаге воспаления и их окислительные реакции.
Избирательное действие тетраци- клинов на металлопротеиназы нейтро- фильных гранулоцитов было выявлено в исследовании Т. Ingman и соавт. [44] на модели периодонтальной деструкции у млекопитающих. Позднее К. Suomalainen и соавт. [85] установили, что доксициклинв концентрации 15-30 мкмоль/мл на 50% ингибирует активность коллагеназы человеческих нейтрофилов и гингивальной жидкости. В то же время фибробласт- ные коллагеназы были резистентны к действию тетрациклина. С клинико-патогенетических позиций эти данные подчеркивают опосредованную роль металлопротеиназ нейтрофилов в возникновении периодонтитов, а также тот факт, что их активность может быть ингибирована применением доксициклина.
Использование тетрациклинов для периодонтальной терапии как антимикробных агентов и как ингибиторов металлопротеиназ представлено в исследовании J.D. Walters и соавт. [87]. По мнению авторов, нейтрофилы аккумулируют ми- ноциклин и другие тетрациклины через механизм, который изучался в данной работе. Миноциклиновый транспорт полностью блокировался органическими катионами (карнитином, дифенгидрами- ном, верапамилом), но не пенициллином или другими органическими анионами. Его эффективность не изменялась от повышения pH в 2 раза и не увеличивалась при активации клеток форболмириста- том. На основании проведенных исследований авторы сделали вывод: транспорт тетрациклинов нейтрофилами повышает эффективность этих агентов в периодонтальной терапии в местах воспаления и увеличивает уничтожение патогенов внутри фагосомы [88]. Т. Sorsa и соавт. [83] связывают этот положительный эффект тетрациклинов при заболеваниях периодонта с действием препаратов на коллагеназы нейтрофильных гранулоцитов и других клеток в полости рта.
Л
Отмечено действие тетрациклинов и на макрофаги. В исследовании L. Shapira и соавт. [79] было выявлено, что тетрациклины предотвращают патофизиоло-

гические изменения in vivo и секрецию провоспалительных медиаторов in vitro, которые связаны с действием ЛПС — одним из главных факторов вирулентности грамотрицательных бактерий. Для изучения механизма этого явления авторы показали, что тетрациклины ингибировали секрецию NO и ФНО-а макрофагами, стимулированными ЛПС, и уменьшали макрофаг-индуцирован- ную пролиферацию тимоцитов. При этом было отмечено, что препарат ингибировал секрецию NO в концентрации в 5 раз ниже, чем это требуется для угнетения секреции ФНО-а и пролиферации тимоцитов. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибиция ФНО-а под влиянием тетрациклина не есть результат ингиби- ции ЛПС-индуцированной секреции NO или наоборот, а носит прямой характер. Эксперименты на мышах показали, что активность тетрациклина in vivo проявляется не благодаря супрессии синтеза медиаторов воспаления, а, скорее, вследствие индукции подобной острой фазе реакции, которая выступает антагонистом по отношению к ЛПС-активности. Подавление ЛПС-индуцированного синтеза NO через игибирование NO-синтазы у макрофагов было подтверждено другими исследователями [21].
Что касается других аспектов механизма действия тетрациклинов на активность макрофагов, то было выявлено их воздействие на увеличение секреции простагландина Е2 (ПГЕ2) в присутствии или отсутствии цитокинов и эндотоксина in vivo, что никак не было связано с продукцией нитрита азота. В мышиных макрофагах, стимулированных ЛПС, тетрациклины ингибировали высвобождение NO и увеличивали продукцию ПГЕ2, т. е. влияние тетрациклина на NO и ПГЕ2-продукцию было различным. Помимо этого данная серия исследований выявила новые механизмы действия тетрациклинов (в частности, доксицикли- на), связанные с NO-независимым контролем экспрессии мРНК СОХ-2 [11,12, 71].
Введенный перорально доксициклин влиял на кинетику мононуклеарных клеток в спинномозговой жидкости после 14-дневного лечения пациентов с болезнью Лайма [19].
Тетрациклины влияют на секрецию макрофагами, как и другими клетками, такого важного цитокина, как ИЛ-1. Целью исследований A. Solomon и соавт. [82] было определить эффект доксицикли- на в регуляции экспрессии ИЛ-1. Авторы отметили, что доксициклин способен подавлять постоянное имеющееся количество мРНК и белка ИЛ-1уЗ и уменьшать биоактивность этого главного провоспалительного цитокина. Указанные данные предполагают целесообразность применения доксициклина в качестве противовоспалительного средства, в частности, при болезнях глаз [80].
л
J.K. Akunda и соавт. [9] в исследовании на купферовских клетках (макрофагах печени) свиньи in vivo выявили ингибирование секреции ФНО-а хлортетрациклином. В дальнейшем было показано, что хлортетрациклин уменьшал секрецию ФНО-а купферовскими клетками и при инкубации с ЛПС in vitro. Последнее подтверждает вероятность влияния препаратов тетрациклинового ряда через макрофаги на противовоспалительные реакции в организме. Подобное действие хлортетрациклина сопровождалось значительным снижением противоинфекционной роли воспалительной реакции в печени, однако, как считают авторы, при этом необходимо учитывать наличие у хлортетрациклина прямого антимикробного эффекта.

Известно, что активация микроглии, принадлежащей к макрофагальной системе, вносит существенный вклад в патогенез болезней, связанных с повреждением ЦНС. Возможность препаратов тетрациклинового ряда вызывать ин- гибицию воспаления и процесса образования свободных радикалов определяет большой интерес к изучению влияния тетрациклинов на активационные процессы в микроглие. Одним из препаратов тетрациклинового ряда, который был протестирован в качестве нейропротекторного агента, служил миноциклин [84]. В данном исследовании было установлено, что лечение миноциклином воздействовало на микроглиальную активацию, но ухудшало нейропротекцию. Потеря нейропротекции происходила благодаря способности миноциклина уменьшать продукцию ФНО-а и его рецепторов, т. е. ухудшалась модуляция ФНО-сигналов. Авторы делают вывод, что ФНО-а служит облигатным компонентом нейротоксичности, и считают полученные данные доказательством того, что подавляющее действие тетрациклинов на процессы активации в веществе мозга осуществляется при участии некоторых компонентов иммунной системы.
Известны примеры использования препаратов тетрациклинового ряда для уточнения патогенеза заболеваний ЦНС, опосредованных функциями микроглиальных макрофагов, что способствует уточнению клинического значения и самих антибиотиков. К этой категории можно отнести работу A. Familian и соавт. [27, 28], в которой обобщены результаты исследований патогенетических механизмов болезни Альцгеймера с помощью тетрациклинов. Известно, что при болезни Альцгеймера активированная микроглия головного мозга аккуму-
Ґ
лируется в амилоидных /3-бляшках, содержащих амилоид-ассоциированные факторы SAP и Clq. Фагоцитоз амилоидных /3-бляшек с участием активированной микроглии, с одной стороны, может иметь положительное значение, а с другой — усиливает опосредованную бляшками нейротоксичность за счет избыточной выработки ФНО-а. Будучи нейропротектором в различных нейромоделях, так же как и при хронических неврологических нарушениях, миноциклин вызывает супрессию повышенного высвобождения ФНО-а элементами микроглии при экспозиции с SAP, Clq, но при этом не влияет на активность самого ФНО-а и не изменяет фагоцитоз амилоидных/?-волокон. На основании полученных данных по патогенетической роли указанных компонентов авторы сделали вывод, что миноциклин ослабляет микроглиальную активацию, но подавляет и стриальную дофаминергическую нейротоксичность, в которой ведущая роль принадлежит ФНО-а. Значение этого цитокина и контроль его продукции антибиотиками тетрациклинового ряда в ЦНС показаны в работе С. Zhao и соавт. [96]. Авторы установили, что лечение миноциклином ухудшает проницаемость гематоэнцефалического барьера у мышей и происходит это на фоне уменьшения активационной способности микроглии, снижения продукции ФНО-а и ИЛ-1/?, уменьшения потери дофаминер- гических нейронов.
Препараты тетрациклинового ряда в качестве инструмента для изучения активационных процессов в микроглие использовались Н. Lee и соавт. [60]. Авторы исходили из того, что микроглиальные клетки мозга у мышей подвержены апоптозу при экспозиции с воспалительными стимулами, что считается
Л
механизмом ауторегуляции при контроле за их собственной активацией. Авторы представили доказательства, что существует связь между пролиферативным состоянием микроглии и ее чувствительностью к апоптогенным агентам, а также установили способность тетрациклина подавлять пролиферацию микроглии и увеличивать чувствительность микроглиальных клеток к NO-вызван- ному апоптозу. Более того, молекулярногенетический уровень выполнения этих исследований с участием тетрациклина как модулятора генной экспрессии позволил установить наличие нового механизма кооперации между ЛПС и ИФН-у в индукции микроглиального апоптоза.
Описаны и другие клеточно-молекулярные механизмы противовоспалительных эффектов тетрациклинов. Так, модулятором воспаления в различных тканях служит протеолитическая активность металлопротеиназ — один из ведущих эффекторных механизмов воспалительных реакций в физиологических и патологических условиях. G.F. Webster и соавт. [89] выявили, что тетрациклин, доксициклин, миноциклин вызывали дозозависимую ингибицию образования гранулем в концентрации 10 4 и 10“б ммоль/л. Наиболее результативными были доксициклин и миноциклин по сравнению с тетрациклином. Эти препараты вызывали дозозависимое уменьшение активности протеинкиназы С, что может указывать на опосредующую роль этого фермента, фосфорилирую- щего ряд компонентов мембран клеток в составе гранулем и способствующего проведению сигналов активации, во влиянии препаратов тетрациклинового ряда на образование гранулем.
Одно из первых исследований, касающихся непосредственного влияния антибиотиков тетрациклинового ряда на лимфоциты как важнейшего клеточного компонента иммунных реакций, выполнено Р. Nualart и соавт. [68]. Авторы с помощью реакции розеткообразования определили абсолютное число клеток с рецептором бараньих эритроцитов и СЗ- компонента комплемента, вследствие чего они сделали вывод, что рецепторы СЗ более чувствительны к действию тетрациклина по сравнению с рецепторами эритроцитов барана. H.L. НееЬ и соавт. [39] в результате лабораторных исследований, проведенных на беспородных собаках, страдающих лимфоцитарным лейкозом, выявили влияние доксициклина в комбинации с преднизолоном на содержание тромбоцитов, больших гранулярных лимфоцитов, соотношение CD4/CD8, гипер- глобулинемию, а также возрастание титра антител к Ehrlichia canis.
Действие тетрациклинов на клетки, ответственные за приобретенный иммунитет, было показано в работе R.S. Kalish, S. Koujak [49]. Авторы исследовали способность миноциклина ингибировать презентацию столбнячного анатоксина человеческим Т-клеткам. Миноциклин (0,1~0,4 ммоль/л), в меньшей степени доксициклин и тетрациклин вызывали существенную ингибицию процессинга столбнячного анатоксина. По мнению авторов, это свойство тетрациклинов предполагает наличие дополнительного иммуносупрессивного механизма миноциклина, т. к. миноциклин, доксициклин и тетрациклин ингибировали пролиферацию мононуклеарных клеток, специфичных к анатоксину.
В экспериментах in vitro было выявлено, что миноциклин оказывал антипролиферативное действие на клонирование синовиальных Т-клеток. Одновременно с антипролиферативным эффектом

миноциклин ингибировал и продукцию ИФН-у этими клетками [55].
О влиянии препаратов тетраци- клинового ряда на некоторые факторы гуморального иммунитета сообщили Kuzin и соавт. [59]. Авторы установили, что in vitro доксициклин в терапевтических концентрациях (1-5 мкг/мл) не только значительно подавлял секрецию иммуноглобулинов, но и ингибировал функциональные возможности активированных В-клеток переключаться с синтеза одного класса иммуноглобулинов на другой. Супрессия секреции иммуноглобулинов коррелировала с уменьшением уровня мРНК, В-клеточно-ассоци- ированных с дифференцировкой генов ВНтр-1 и mad-4, так же как и с уменьшением экспрессии цитоплазменных клеточных маркеров домена 1 и J-цепи иммуноглобулинов. Ингибиция переключения с участием металлопротеиназ в довольно выраженной степени была отмечена у тетрациклиновых аналогов, потерявших противомикробную активность и химически не относящихся к гидроксама- там — КВ8301. Подобные прямые воздействия ингибиторов металлопротеиназ на активированные В-лимфоциты предполагают наличие новой, еще не описанной роли металлопротеиназ в В-клеточной активации и полностью объясняют наблюдаемые иммуномодулирующие свойства тетрациклинов. Более того, эти наблюдения вносят существенный вклад в понимание необходимости применения тетрациклинов в лечении иммуноглобу- лин-опосредованных аутоиммунных или аллергических заболеваний и ставят вопрос об использовании доксициклин-ин- дуцируемых трансгенных систем для изучения В-клеточных функций.
Т.А. Smith-Norowitz и соавт. [81] изучали влияние тетрациклинов на IgE-ответ
Ґ и обнаружили, что тетрациклины (доксициклин и миноциклин) подавляли воспалительную гиперергическую реакцию, имеющую место у IgE-позитивных пациентов с астмой путем уменьшения уровня IgE. Благодаря широкому спектру лабораторных исследований авторы сделали вывод о том, что тетрациклины снижали уровень IgE в крови путем влияния на регуляцию ИЛ-4-опосредованной функциональной активности В-клеток. В то же время описаны случаи осложнения при лечении миноциклином больных с бронхиальной астмой [38].
Противоаллергические свойства тетрациклинов реализовались не только на уровне IgE-продуцирующей функции В-лимфоцитов, но и в форме подавления активности тучных клеток. С. Sandler и соавт. [76, 77] изучили влияние четырех различных химически модифицированных тетрациклинов (СМТ-1, СМТ-3, СМТ-8 и СМТ-308) на пролиферацию и жизнеспособность культуральных человеческих и мышиных тучных клеток. Все рассмотренные соединения эффективно ингибировали жизнеспособность и пролиферацию этих клеток путем индукции их апоптоза, благодаря чему эти соединения в принципе могут быть использованы в лечении нарушений, связанных с экспансией тучных клеток, таких как ревматоидный артрит и ряд других системных заболеваний.
Известно, что в процессе усиления защиты хозяина при легочных инфекциях существует риск нарастания воспаления в тканях легкого и возникновения тканевых повреждений. Один из механизмов этого явления — повышенная продукция ИФН-у в легочной ткани. С помощью коинфекции Klebsiella pneumoniae клеток-мишеней и сложных генно-инженерных исследований, включающих использование вектора AdTetIFN (содержащего кДНК мышиного ИФН-у с тетрациклин- реактивным промотором) и второго вектора, который контролирует продукцию доксициклин-регулируемого ИФН-у, не связанную с эндогенным NO и секрецией ФНО-а, S. Ruan и соавт. [73] установили, что имеющее место значительное высвобождение ИФН-у в лаважной жидкости было связано с определенными генетическими маркерами и сопровождалось повышенной способностью альвеолярных макрофагов вступать в стадию активации. Авторы показали, что процесс высвобождения ИФН-у в этой ситуации вполне контролировался доксициклином.
Влияние тетрациклинов на цитокин- продуцирующие функции лимфоцитов и их способность вступать в межклеточные взаимодействия описано в работах Giuliani и соавт. [36, 37], в которых кроме данных, подтверждающих противовоспалительные свойства метатетрациклина при дегенеративных процессах в нервной системе (при рассеянном склерозе или болезни Альцгеймера), имеются сведения о том, что в основе механизма действия указанного препарата лежит нарушение функции Т-клеточного компонента иммунной системы. Авторы выявили, что миноциклин снижает уровень ФНО-а, который продуцируется Т-лимфоцитами при взаимодействии с микроглией. Этот эффект возникает при действии миноциклина на активированные Т-лимфоциты, в результате чего помимо влияния на продукцию цитокинов уменьшается способность Т-клеток вступать в контакт с микроглией, которая обусловлена снижением экспрессии на Т-клетках адгезивных молекул (лиганда CD40 — CD40L) под действием этого антибиотика.
Регуляция тетрациклинами продукции цитокинов Т-лимфоцитами и макрофагами отражена и в других источниках [53]. В частности, S.G. Kremlev и соавт. [58] установили, что миноциклин модулирует хемокиновые рецепторы, но не экспрессию мРНК ИЛ-10 при ишемии- гипоксии в неонатальный период у крыс. Поскольку известно, что миноциклин — тетрациклиновое производное, которое уменьшает повреждение мозговой ткани при различных моделях нейродегенерации, авторы на модели Н1-инсульта предприняли попытку изучить, влияет ли миноциклин на экспрессию хемо- киновых рецепторов и уровень ИЛ-10 в поврежденной ткани мозга. По результатам исследований авторы заключили, что миноциклин уменьшал экспрессию хемокиновых рецепторов CCR5 и CXCR3, но не влиял или влиял очень мало на экспрессию противовоспалительного цитокина ИЛ-10.
В серии работ F. Giuliani и соавт. [36] было установлено, что комбинация миноциклина и ИФН-/3 эффективно повышала результаты лечения рассеянного склероза на мышиной модели. Клинические симптомы и морфологические изменения проходили быстрее при использовании комбинации этих препаратов, чем при применении одного из них. В культуре клеток было показано, что токсичность Т-лимфоцитов по отношению к пораженным нейронам понижалась, если к среде добавляли только миноциклин или только ИФН-/3, а их комбинация полностью изменяла ситуацию. Эти результаты показывают, что комбинация миноциклина и ИФН-/3 обеспечивает качественно новое лечение этого тяжелейшего заболевания. Объяснение полученных данных заключается в том, что комбинация миноциклина и ИФН-/1, по-видимому, вызывает активацию Т-лимфоцитов по ТЬ2-вари- анту, которые распознают миелин-спе-
цифические эпитопы и вызывают инги- бицию миелин-реактивной аутоагрессии у Thl-клеток, т. е. процесс относится к так называемой бустерной супрессии.
Описаны прямые проапоптотические эффекты антибиотиков тетрациклино- вого ряда, реализуемые в Т-клетках через соответствующие мембранные сигналы [63].
На рис. 39 отражены особенности действия отдельных препаратов тетраци- клинового ряда на элементы врожденного и приобретенного иммунитета, установленные к настоящему времени и имеющие разную степень изученности.
Таким образом, структурные особенности тетрациклинов определяют широкий спектр, многообразие и особенности антимикробного действия, распространяющегося как на грамположитель- ные, так и грамотрицательные бактерии. В связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленных нежелательных реакций, которые свойственны этим препаратам, их применение в современной медицине ограничено.
АПОПТОЗ
ЭКСПРЕССИЯ s а ^РЕЦЕПТОРОВ ЦИТОКИНОВ
ПРОЛИФЕРАЦИЯ
ЭКСПРЕССИЯ,
МОЛЕКУЛ
АДГЕЗИИ
СЕКРЕЦИЯ ИММУНО- 4- ГЛОБУЛИНОВ
АПОПТОЗ ПРЕЗЕНТАЦИЯ ‘  АНТИГЕНА
• усиление функции,
Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен к тетрациклинам пневмококк, а из грамотрицательных

кокков — менингококки и М. catarrhalis. Помимо кокков тетрациклины действуют на некоторые грамположительные и грамотрицательные палочки: листерии, Н. influenzae, Н. ducreyi, иерсинии, кампи- лобактеры (включая Н. pylori), бруцеллы, бартонеллы, вибрионы (включая холерный), возбудители паховой гранулемы, сибирской язвы, чумы, туляремии, некоторые клостридии, фузобактерии, про- пионибактерии. Антибиотики тетраци- клинового ряда активны в отношении спирохет, лептоспир, боррелий, риккетсий, хламидий, микоплазм, актиномице- тов, некоторых простейших.
Неантимикробное действие тетраци- клинов включает проапоптотические, противовоспалительные, противоопухолевые, нейропротекторные, генотропные, иммунотропные и другие воздействия на макроорганизм. К числу новых областей применения тетрациклинов относится широкое использование их в качестве инструмента для изучения механизмов нарушения в деятельности различных структур организма, а также для разработки новых подходов к использованию этих препаратов в диагностике и лечении различных патологических состояний человека.
Действие тетрациклинов на врожденный и приобретенный иммунитет носит преимущественно супрессивный характер и распространяется на все основные компоненты, необходимые для осуществления функций иммунной системы. Тетрациклины способны влиять на цитотоксическую и цитокинпродуцирующую активность Т-лимфоцитов, изменять функциональную активность нейтрофилов и клеток макрофагального ряда, модулировать антителогенез.
Следует избегать применения тетрациклинов у пациентов с иммунодефицит-
ными состояниями, хотя и возможно их
использование у лиц с атопическими реакциями и аутоиммунными заболеваниями.
<< | >>
Источник: Н.Д. Ющука, И.П. Балмасовой, В.Н. Царева. Антибиотики и противоинфекционный иммунитет2012. 2012

Еще по теме Иммунотропные свойства:

  1. Иммунотропные свойства
  2. Иммунотропные свойства
  3. Иммунотропные свойства
  4. Иммунотропные свойства
  5. Иммунотропные свойства
  6. Иммунотропные свойства пенициллинов
  7. Иммунотропные свойства
  8. Иммунотропные свойства
  9. Иммунотропные свойства
  10. Иммунотропные свойства отдельных макролидов
  11. Иммунотропные свойства отдельных пенициллинов
  12. Иммунотропные свойства отдельных цефалоспоринов
  13. ИММУНОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
  14. НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ