<<
>>

Иммунотропные свойства

Хорошо известно, что пациенты со сниженным иммунитетом чаще подвергаются инвазивным грибковым инфекциям, которые обычно трудно диагностируются и в большом числе случаев заканчиваются летально [7].

В связи с этим полнены применяются, как правило, в условиях иммуносупрессии, отсюда высокий интерес к их взаимодействиям с иммунной системой.

В 1970-е годы произошел прорыв в понимании механизма действия амфотерицина В и нистатина: образование трансмембранных пор при взаимодействии с мембранными стеролами. Благодаря такому эффекту полнены действуют синергично с другими противогрибковыми и противоопухолевыми препаратами, способствуя проникновению препарата в клетку. К сожалению, образование пор лежит в основе не только фунгицидного эффекта, но и токсичности полиенов. В то же время мембраны млекопитающих, как уже отмечалось, подвергаются действию полиенов не в такой степени, как патогенов-эукариот, из-за преобладания в их составе не эргостерола, а холестеро- ла. Оказалось, что мембраны клеток млекопитающих могут перфорироваться по- лиенами только в состоянии геля, даже если не содержат стеролов, и этот процесс зависит от соотношения антибио- тик/липиды, времени взаимодействия и способа введения антибиотика. Ведущую роль в токсичности играет пероксида- ция мембранных липидов, которая и дает коллоидный осмотический эффект. В то же время в сублетальных концентрациях полнены стимулируют активность некоторых мембранных ферментов или клеточный метаболизм. Именно этот механизм лежит в основе феномена стимуляции полиенами клеток иммунной системы [И].

Следует еще раз подчеркнуть, что в отличие от многих других антибиотиков полнены характеризуются иммуностимулирующим эффектом, который по-разному реализуется у различных клеток, участвующих во врожденном и приобретенном иммунном ответе (рис. 30).

Полнены активно влияют на функции фагоцитирующих клеток, что детально изучено на примере амфотерицина В и его производных.

Особенно выражены эти влияния на цитокинпродуциру- ющую функцию макрофагов и микрофагов. Это связано с тем, что амфотерицин В распознается TLR2 и CD14 на поверхности макрофагов и через мессенджеры MyD88 и NF/cB индуцирует экспрессию генов цитокинов [26]. Большинство источников свидетельствует об усилении высвобождения ФНО-а под влиянием амфотерицина В и его производных

Нситрофил

СЕКРЕЦИЯ ФНО-о,

ИЛ-1Р, ИЛ-6,

ИФН-Ї

СИНТЕЗ

ХЕМОАТТРАКТАНТОВ И МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ

СЕКРЕЦИЯ ПОЛИКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ

!! АПОПТОЗ

alt="" border="0" width="148" height="132" class="lazyload" data-src="/files/uch_group45/uch_pgroup58/uch_uch293/image/33.png">

положительный эффект,  отрицательный эффект)

Рис. 30. Установленные к настоящему времени иммунотропные эффекты полиенов

[13, 27, 30, 33] как в условиях эксперимента [12, 22], так и в процессе клинических исследований [31]. Помимо ФНО полнены способствуют высвобождению из макрофагов и полиморфно-ядерных лейкоцитов других провоспалительных медиаторов и цитокинов: ИФН-у [12, 24], ИЛ-6 [8], простагландина Е2 [22], NO и супероксидных анионов [12, 22]. Особо следует остановиться на стимуляции синтеза ИЛ-1 /3 этими клетками [13, 22, 31], поскольку полнены не только способствуют его высвобождению, но и способны ингибировать образование антагониста рецептора ИЛ- 1/3 [8, 31], а также продукцию противовоспалительного цитокина ТФР-/3 [24]. Полнены положительно влияют и на другие функции макрофагов — хемотаксис через продукцию МСР-1, а также способ-

Ґность этих клеток к адгезии через синтез адгезивных молекул [22].

Изучалось влияние антибиотиков по- лиеновой группы на способность рекомбинантного ИЛ-2 индуцировать NK- клетки к образованию LAK-клеток. Амфотерицин В оказывал иммуностимулирующее действие [23].

Изучение влияния полиенов на лимфоциты началось с исследования механизмов запуска процесса активации этих клеток, поскольку известно, что изменение концентрации свободного кальция в цитоплазме и заряд мембраны служат важными триггерными событиями в активации лимфоцитов. Было установлено, что полиеновые антибиотики параллельно с деполяризацией мембраны усиливают ее проницаемость для ионов натрия

Л,

независимо от уровня кальция, т. е. не вызывают изменений внутриклеточного кальция при деполяризации мембран. Эти молекулы реализуют свое стимулирующее действие через ранние ионные сигналы аналогично классическим активаторам (ЛПС) [15, 16]. Более того, в зависимости от структуры полнены по- разному действуют на наружные и внутриклеточные мембраны клеток; например, амфотерицин В взаимодействует преимущественно с наружными мембранами, а его производные в большей степени аккумулируются на мембранах внутри клетки [17].

Поиск мишени иммунотропного действия полиенов показал следующее. Взаимодействие этих молекул с тимоцитами как чувствительными клетками не носит токсического характера: мембрана этих клеток подвергается токсическому действию только в жидком состоянии [16]. Препараты не нарушают Т-клеточный ответ на конканавалин А, но ингибируют стимуляцию ЛПС В-лимфоцитов, поскольку полнены и ЛПС реализуют одинаковый механизм воздействия [12]. По другим данным, амфотерицин В дополняет влияние ЛПС на В-клетки [25].

Таким образом, было установлено, что основной мишенью полиенов среди лимфоцитов служат В-клетки, в отношении которых полнены осуществляют активирующее действие, а неоднозначность полученных данных нашла свое объяснение в процессе исследования этого феномена в экспериментах на животных линиях. Выяснилось, что у инбредных линий с высокой концентрацией холестерина, а также липопротеидов низкой и высокой плотности в крови не реализовывался эффект В-клеточной активации амфоте- рицином В и его производными, что вполне понятно, учитывая способность поли-

Ґенов к взаимодействию со стеролами и возможность их своеобразной нейтрализации этими веществами в крови [20, 21].

Более того, оказалось, что все полнены могут выполнять функции суперантигенов для В-лимфоцитов, осуществляя их поликлональную активацию, индукцию В-клеточной пролиферации и диф- ференцировку в клетки, секретирующие иммуноглобулины, в отсутствие других сигналов [14-16, 20].

В последующем выяснилось, что некоторые производные амфотерицина В могут служить митогенами не только для В-, но и для Т-лимфоцитов крови [14]. Сам амфотерицин В оказывал в отношении Т-клеточной пролиферации как ингибирующее, так и активирующее действие. При этом было установлено, что ингибирующее влияние на Т-клетки реализуется полиенами только в присутствии макрофагов. Антибиотики в соответствии с фенотипом мышей индуцировали у макрофагов «респираторный взрыв» и делали их источником циклооксигеназы и перекиси водорода, которые, в свою очередь, и ингибировали индуцированную конканавалином А пролиферацию Т- лимфоцитов [19, 29, 32].

Таким образом, полнены оказывали выраженное иммуностимулирующее действие практически на все клетки иммунной системы. Взаимодействие клеток между собой в ходе иммунного ответа модулировало этот эффект полиенов, при этом преобладающим суммарным результатом иммунотропного влияния названных препаратов была стимуляция макрофагов и полиморфно-ядерных лейкоцитов к образованию провоспалительных медиаторов и цитокинов, а также поликлональная активация В-лимфоцитов.

В заключение отметим, что полиено- вые антибиотики — противогрибковые

Л

препараты природного происхождения, в основе фунгицидного действия которых лежит взаимодействие с эргостеро- лами клеточной мембраны грибов и нарушение ее целостности, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов. Аналогичным образом полиены реализуют противопротозойные эффекты. Полиены — высокотоксичные антибиотики, побочные эффекты которых значительно снижаются в составе липосомных лекарственных форм.

В показания к применению поли- енов входят тяжелые системные микозы (висцеральный кандидоз, кокциди- оидомикоз, гистоплазмоз, бластомикоз, споротрихоз, хромомикоз, криптококкоз, аспергиллез, оппортунистические микозы), кандидозные поражения отдельных органов, лейшманиоз, амебиазы, трихо- мониаз.

Полиены обладают выраженным иммуностимулирующим свойством. Суммарным результатом иммунотропного влияния полиенов служит стимуляция макрофагов и полиморфно-ядерных лейкоцитов к образованию провоспалительных медиаторов и цитокинов, а также поликлональная активация В-лимфоцитов.

Полиены можно применять у пациентов со сниженным иммунитетом, но нежелательно использовать на фоне аутоиммунных процессов.

<< | >>
Источник: Н.Д. Ющука, И.П. Балмасовой, В.Н. Царева. Антибиотики и противоинфекционный иммунитет2012. 2012

Еще по теме Иммунотропные свойства:

  1. Иммунотропные свойства
  2. Иммунотропные свойства
  3. Иммунотропные свойства
  4. Иммунотропные свойства
  5. Иммунотропные свойства пенициллинов
  6. Иммунотропные свойства
  7. Иммунотропные свойства
  8. Иммунотропные свойства
  9. Иммунотропные свойства
  10. Иммунотропные свойства отдельных макролидов