<<
>>

Фармакологическая характеристика

Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пи- пемидовая кислота, оксолиновая кислота) применяются в клинике с начала 1960-х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно, в отношении Enterobacteriaceae), невысокую биодоступность и применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевых путей и некоторых кишечных инфекций (бактериальные энтероколиты, дизентерия) [10, 30, 42, 44, 47].

Принципиально новые соединения — фторированные хинолоны (фторхинолоны) — удалось получить путем введения атома фтора в положение 6 молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных

позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов [11, 21, 26, 27, 42].

Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 1980-х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций [1, 5, 12-14, 20, 21, 44].

Свойства фторхинолонов, позволившие им занять ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств, следующие: уникальный механизм действия среди антимикробных средств — ингибирование ферментов репродукции бактериальной клетки: ДНК-гиразы и топоизомеразы; высокая степень бактерицидной активности; широкий спектр антимикробного действия, включающий грамотрицатель- ные и грамположительные аэробные бактерии (некоторые препараты активны также в отношении анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы; хорошее проникновение в ткани и, что особенно важно, в клетки тканей макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или их превышающие; длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет удобное их применение (1 или 2 раза в сутки); доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая эффективность при лечении вне- и внутрибольничных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыделительной системы, кожи имягких тканей, костей и суставов, ин- траабдоминальной, гинекологической, печени и желчных путей, ЖКТ, челюстно-лицевой области, глаз, ЦНС, заболеваний, передающихся половым путем); возможность применения в стационаре в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях; хорошая переносимость препаратов и небольшая частота побочных эффектов.

Механизм антимикробного действия фторхинолонов заключается в угнетении двух ключевых ферментов бактериальной клетки, ответственных за процесс синтеза ДНК и нормальное деление клетки: топоизомеразы и ДНК-гиразы. В присутствии фторхинолонов образуется комплекс фторхинолон-фермент— расщепленная ДНК, что приводит к накоплению «летальных» разрывов ДНК, состоящей из двух тяжей, без восстановления их целостности [37].

Наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства, представляются группы, занимающие позиции 1, 7 и 8 [19, 20, 37, 42, 44]. Циклопропиловая группа в положении 1 обеспечивает активность против грамотрицательных бактерий. Присоединение дополнительного кольца в позиции 7 придает высокую активность по отношению к грамположительной микрофлоре, включая стрептококки и пневмококки (рис. 53).

Л

Однако использование фторхинолонов II—III поколения для лечения инфекционных процессов полости рта и челюстно-лицевой области, а также для монотерапии анаэробной инфекции было ограничено из-за недостаточной активности этой группы препаратов in vivo в отношении наиболее распространенных

анаэробов и из-за относительно низкой концентрации, создаваемой ими в крови и тканях. Другим серьезным недостатком фторхинолонов II—III поколения считается их высокая фототоксичность [5, 10, 34-36, 39].

Только добавление в структуру молекулы метоксигруппы в положении 8 привело к повышению эффективности против анаэробов без увеличения риска возможной фототоксичности, в результате были синтезированы фторхинолоны с преимущественно противоанаэробным механизмом действия [22, 23].

Большинство ранних фторхинолонов (по классификации В.П. Яковлева), применяемых в стоматологии сегодня, относится ко II поколению препаратов: ципро- флоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, пефлок-

Рис. 53. Химическая структура фторхинолонов [37]

сацин и эноксацин. Их эффективность охватывает значительный ряд заболеваний инфекционно-воспалительной природы (табл.

36). Исследования активности ранних фторхинолонов в отношении возбудителей хронического пародонтита, периодонтита, одонтогенной инфекции (Р. melaninogenica, Р. intrmedia, Р. gingiva- lis, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp.), проведенные in vitro, показали более высокую клиническую эффективность ципрофлоксацина и норфлоксацина по сравнению с другими препаратами этого ряда [2, 4, 6, 8, 15, 16].

По данным исследований S.K. Spangler и соавт. [48, 49], ципрофлоксацин и офлоксацин активны в отношении узкого круга анаэробов, в частности штаммов Propionibacterium acnes и Clostridium spp., уступая в активности новым препара-

Препарат  Отличительные особенности Область клинического применения

#

Ципрофлоксацин • 4

Офлоксацин  1

т

Пефлоксацин  •

Наиболее высокая активность in vitro против грамотрицательных бактерий (Enterobacteriaceae,

Р. aeruginosa)

Двойной путь элиминации (моча и желчь)

Взаимодействие с теофиллином Применение внутрь и парентерально

Наиболее высокая активность против микоплазм, хламидий Высокая биодоступность при приеме внутрь (100%) Выведение с мочой Не взаимодействует с теофиллином

Применение внутрь и парентерально

Высокая биодоступность при приеме внутрь (100%) Метабопизируется в печени Возможность применения внутрь и парентерально Проникает через гематоэнцефалический барьер Базовый фторхинолон при различных инфекциях (в основном внутрибольничных) Инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии Кишечные инфекции Инфекции, вызванные Р. aeruginosa

■- Различные инфекции (в основном внутрибольничные)

Применение без коррекции дозы при печеночной недостаточности

■' Возможность применения при туберкулезе

■* Препарат выбора при урогенитальном хламидиозе Менингит, вызванный грамотрица- тельной флорой Инфекции печени и желчных путей, интраабдоминальные инфекции Возможность применения при почечной недостаточности без коррекции дозы

Ломефлоксацин г

Выведение с мочой Применение внутрь

именение внутрь

бактериального простатита.

там этой группы касательно других анаэробных видов (МПКд0 > 4 мг/мл). Фле- роксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин и эноксацин практически не воздействуют на анаэробы, т. к. максимальная концентрация, создаваемая в крови, составляет 6,8 мг/л у флероксацина и 5,2 мг/л у ломефлоксацина, что существенно выше их МПК90 in vitro [20].

Исследования in vitro подтвердили большую эффективность ципрофлокса-

цина по сравнению с другими препаратами этого ряда в отношении возбудителей периодонтита, одонтогенных воспалительных процессов и пародонтита [1, 2, 4, 6, 8, 13, 16], его способность создавать высокую концентрацию в тканях паро- донта и положительное влияние на ферментный спектр и противомикробную активность слюны. В ряде стран (Германия, США) ципрофлоксацин включен в схемы лечения заболеваний челюст-

но-лицевой области [7, 44]. В последние годы было установлено, что высокая эффективность препарата в пародонтологии связана с тем, что ципрофлоксацин создает более высокую концентрацию в десневой жидкости по сравнению с плазмой крови, что обеспечивает превышение МПК для большинства видов анаэробных бактерий именно в полости рта [7, 17]. Таким образом, ципрофлоксацин представляется оптимальным препаратом для исследования возможностей расширения спектра его применения в стоматологической практике.

В связи с вышесказанным ряд авторов рекомендовали ципрофлоксацин для лечения заболеваний пародонта, особенно при отягощенном анамнезе, когда применение традиционных антибиотиков нежелательно [2, 4, 6, 8, 13, 16].

В настоящее время такая необходимость отпадает, т. к. при разработке фторхинолонов III и, особенно, IV поколений удалось существенно увеличить их активность против анаэробных бактерий (табл. 37).

Хорошо зарекомендовали себя при заболеваниях челюстно-лицевой области препараты III поколения: спарфлоксацин и левофлоксацин (Хайлефлокс компании HiGlance Laboratories и Таваник компании Aventis), который имеет более широкое применение [5, 6, 12, 16]. В настоящий момент левофлоксацин — единственный препарат III поколения, который выпускается в двух лекарственных формах: для приема внутрь по 500 мг и для внутривенного введения. Поэтому его можно применять не только амбулаторно, но и назначать для лечения тяжелых одонтогенных процессов и агрессивных форм пародонтита у больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типов в условиях стационара и при лечении одонтогенных синуситов [5, 18, 21, 24, 25, 44, 54]. В последние годы появилась высокодозированная форма 750 мг, которая применяется 1 раз в сутки. В США прием левофлоксаци- на в дозе 750 мг 1 раз в сутки курсом на протяжении 5 дней официально одобрен для лечения пациентов с внебольничными пневмониями, острым бактериальным синуситом, а также с осложненными инфекциями мочевых путей и острым пиелонефритом у лиц с нормальной функцией почек. Подобный опыт накоплен за последние 2 года также и в отечественной клинической практике при пневмониях, одонтогенных синуситах и пародонтитах [5,16].

Вторым препаратом группы фторхинолонов III поколения, внедренным в клиническую практику, служит спарфлоксацин. Важно, что спарфлоксацин в контролируемых рандомизированных исследованиях проявлял высокую эффективность (одинаковую или более высокую, чем препараты сравнения: амок- сицилл ин, амоксицилл ин/клавуланат, эритромицин, рокситромицин) у больных с факторами риска (пожилой возраст, бактериемия, алкоголизм, сопутствующие заболевания, отсутствие эффекта предшествующей антибиотикотерапии). МПКдо спарфлоксацина для ряда анаэробных штаммов существенно ниже, чем у ципрофлоксацина и грепафлоксацина, что позволяет рекомендовать его при заболеваниях челюстно-лицевой области и пародонта [5, 6, 12, 15, 48, 55].

Модификации химической структуры молекулы фторхинолонов, осуществленные биотехнологами за последнее десятилетие XX в., привели к появлению принципиально новых соединений IV поколения, обладающих высокой активностью и в отношении анаэробов (рис. 54).

1-Циклопропил-7-[{S,S)-2,8-диаза-бицикло(4.3.0)-8-ил]-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-3-инолонкарбоновой кислоты гидрохлорид

Рис. 54. Положение основных групп в химической структуре фторхинолонов (на примере моксифлоксацина)

Механизм бактерицидного действия фторхинолонов IV поколения обусловлен активностью в отношении двух основных ферментов, обеспечивающих генетические процессы в бактериальных _____ —-  клетках, — ДНК-гиразы и топоизоме- разы IV, т. е. продублирован, что теоретически исключает выживание каких- либо мутантов по одному из признаков (рис. 55) [37].

Клинически эффективными при анаэробных инфекционных процессах признано несколько препаратов фторхиноло- нового ряда IV поколения, большинство которых пока новые для фармацевтического рынка России. Это гемифлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, тро- вафлоксацин [27, 28,40,43]. Эти препараты удобны тем, что принимаются 1 раз в сутки и хорошо всасываются. В руководстве под редакцией М. Ньюмана и А. Винкель-

л

ДНК-гираза

Моксифлоксацин

Рис. 55. Схема основных механизмов действия фторхинолонов IV поколения

О

Расплетенная

ДНК

оо

Разомкнутая

кольцевая

ДНК

хоффа [7] тровафлоксацина мезилат рекомендуется для лечения стоматогенных инфекций как основной препарат. Тровафлоксацина мезилат и его аналоги показаны пациентам с нарушениями иммунитета, с аллергией на /і-лактамньїе антибиотики, которые нуждаются в назначении бактерицидных препаратов. Это соединение имеет повышенную активность в отношении некоторых ципроф- локсацин-резистентных штаммов [44, 49].

Три препарата из группы фторхинолонов IV поколения разрешены для клинического применения в России: ге- мифлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин (табл. 38).

Гатифлоксацин — новый препарат IV поколения, который по своей антибактериальной активности против внутриклеточных возбудителей бактериальных инфекций опережает современные макролиды (азитромицин и рокситроми- цин) и цефалоспорины. Широкий спектр антибактериальной активности гатиф- локсацина включает большинство анаэробов и некоторые виды микобактерий. Благодаря этому гатифлоксацин с успехом применяется для лечения прежде

Г

всего респираторных и урологических инфекций [12, 16, 20, 21], очевидно, показания к его применению могут быть расширены в отношении синуситов, различных видов одонтогенной анаэробной инфекции и заболеваний пародонта.

Гемифлоксацина мезилат (Фактив компании Veropharm) представляется весьма перспективным средством для монотерапии анаэробных инфекционных процессов челюстно-лицевой области. Препарат выпускается в дозе 320 мг. Показано, что к препарату высокочувствительны представители основных групп бактерий — возбудителей заболеваний пародонта и одонтогенной инфекции: пептострептококков, клостридий, фузобактерий, превотелл и порфиромонад. Антимикробный спектр препарата включает также стрептококки и ряд грамотрицательных аэробов с множественной антибиотикорезистентностью. Препарат применяют внутрь 1 раз в сутки, он практически не оказывает токсического действия на печень, не влияет на почечный клиренс и метаболизм глюкозы, минимально воздействует на ЭКГ (увеличение интервала QT при длительном применении убывает в ряду: спарфлок- сацин > грепафлоксацин > моксифлоксацин > левофлоксацин > гатифлоксацин > гемифлоксацин) [2, 16, 23, 28, 40]. Показана высокая клиническая эффективность препарата при синуситах, вызванных аэробно-анаэробной микрофлорой [39].

Последний зарегистрированный в нашей стране новый фторхинолон — моксифлоксацин (Авелокс компании Bayer и Хайнемокс [Hinemox] компании HiGlance Laboratories), который выпускается в двух формах: для перорального и внутривенного применения. Моксифлоксацин в суточной дозе 400 мг (однократно) проявил высокую клиническую эффек- ~\

Таблица 38, Классификация хинолонов и фторхинолонов (по [21, 23], с дополнениями)

^Ц|І им* Mt £4 *чч|імм Щ> *фФл^Ф і№#4р-

І441 РР

&•*  £4 ®*4и#*м •* І|ММ І4чр#

^ *^**^,w***

Я *фтя

ЩЩЩШЩШЯШ ШЯШШ

[  4чіР4*

ІЬтлфтшт Р4И"

I* мм

■'III I

‘ Отозваны с рынка.

“ Поступили на отечественный рынок за последние 5-7 лет.

Л

тивность в контролируемых исследованиях при внебольничных респираторных инфекциях и показал хорошую переносимость. Установлена высокая клиническая эффективность моксифлоксацина при применении для периоперационной профилактики воспалительных осложнений у пациентов после амбулаторных хирургических операций в стоматологии [2, 12, 13, 20, 21, 32, 56].

Результаты наших микробиологических исследований in vitro показали высокую чувствительность представителей выделенных микробных ассоциаций к новым препаратам группы фторхинолонов IV поколения — моксифлоксацину, гемифлоксацину, гатифлоксацину, что позволило предложить их для применения в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита в фазе обострения (всего 99 пациентов), а также в ремиссии, при наличии персистенции пародонтопатогенных видов бактерий внутри клеток [2].

Представленные на рис. 56 данные позволяют заключить, что фторхиноло- ны IV поколения отличаются особо высокой активностью как in vitro, так и in vivo против стрептококков, включая S. inter- medius, S. sanguis и другие а-зеленящие стрептококки полости рта, а также в отношении грамотрицательных и грампо- ложительных анаэробных бактерий. При этом они создают необходимую концентрацию в плазме и тканях [4, 7, 15, 16, 25, 41, 43, 44].

Наиболее высокая концентрация в крови после однократного приема внутрь достигается при применении левофлок- сацина (5,2 мг/л), далее следует гатиф- локсацин (3,4 мг/л), гемифлоксацин и моксифлоксацин (3,1 мг/л). Наибольший объем распределения у спарфлоксаци- на (4,6 мг/л) и моксифлоксацина (2,5 мг/л). Уровень концентрации новых фторхинолонов в тканях существенно превышает значения МПК для основных возбудителей инфекций дыхательных

путей, анаэробной и пародонтопатоген- ной флоры [13, 15, 21].

Кроме того, новые фторхинолоны характеризуются высокой внутриклеточной концентрацией, что принципиально важно для подавления внутриклеточно персистирующих возбудителей, включая хламидии, микоплазмы и такие виды анаэробов, как пародонтопатоген- ные виды, в частности Р. gingivalis, А. ас- finomycetemcomitans и Т. forsythia. Так, показатель проникновения (отношение внутриклеточной концентрации к внеклеточной) спарфлоксацина в нейтрофилы составляет около 4, в альвеолярные макрофаги — 12—20. Еще более высокое проникновение в нейтрофилы и макрофаги наблюдается у моксифлоксаци- на. По выраженности противоанаэробной активности моксифлоксацин и другие препараты IV поколения сравнимы или превосходят такие мощные антибиотики, как имипенем, клиндамицин и цефа- лоспорины III—IV поколений [7, 18, 43, 56].

<< | >>
Источник: Н.Д. Ющука, И.П. Балмасовой, В.Н. Царева. Антибиотики и противоинфекционный иммунитет2012. 2012

Еще по теме Фармакологическая характеристика:

  1. Фармакологическая характеристика
  2. Фармакологическая характеристика
  3. Фармакологическая характеристика
  4. Фармакологическая характеристика
  5. Фармакологическая характеристика
  6. Фармакологическая характеристика
  7. Фармакологическая характеристика
  8. Фармакологическая характеристика
  9. Фармакологическая характеристика
  10. Фармакологическая характеристика
  11. Фармакологическая характеристика
  12. Фармакологическая характеристика пенициллинов
  13. Фармакологическая характеристика средств, включаемых в состав комбинированных препаратов
  14. Фармакологические особенности кордарона
  15. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
  16. Фармакологическая коррекция