<<
>>

Фармакологическая характеристика


Классификация макролидов проводится с учетом числа углеродных атомов в составе макролактонного кольца и характера боковых цепей. В соответствии с первым признаком макролиды подразделяются на 14-, 15- и 16-членные (табл.
30), а по способу получения — на природные и полусинтетические.
Полусинтетические макролиды, в составе макролактонного кольца которых содержится атом азота (15-членные макролиды), получили название азали- ды [7, 15, 48]. Относительно недавно среди макролидов была выделена еще одна группа полусинтетических 14-членных производных эритромицина — кетолиды [7, 15, 23, 52, 73].
Макролиды оказывают, как правило, бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно. Механизм антибактериального действия макролидов обусловлен торможением синтеза белка в микробной клетке за счет связывания с бОБ-субъединицей рибосомы. Некоторые 16-членные макролиды в отличие от 14-членных способны соединяться не с одним, а с тремя доменами этой субъединицы, что, вероятно, обеспечивает бо-

Таблица 30. Классификация макролидов [12]
Полусинтетические

Азалиды:
Азитромицин (сумамед)

Кпаритромицин (Клацид) Флуритромицин Рокситромицин (Рулид) Диритромицин (Динабак) Кетолиды:
Телитромицин _уедюмицин_^^__________
Мидекамицина ацетат (Миокамицин, Макропен)
Рокитамицин





лее стойкое связывание с рибосомой и, следовательно, более длительный антимикробный эффект, а также расширение спектра антимикробного действия [43, 46]. Благодаря этому многие 16-членные макролиды проявляют постантибиотический эффект — персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом [5]. В основе этого эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего становится стойкая блокада транслокации. За счет этого общее антибактериальное действие препарата усиливается и пролонгируется.
Что касается спектра антимикробного действия макролидов (рис. 44), то они активны прежде всего в отношение таких грамположительных кокков, как Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, они действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобакте- ры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, многие анаэробы. Некоторые 14- и 15-членные макролиды проявляют избирательную активность в отношении гемофильных бактерий (азитромицин), хеликобактеров и атипичных микобактерий (кларитромицин, телитромицин), а 15- и 16-членные представители (спирамицин, азитромицин, рокситромицин) обладают противопротозойными свойствами. В то же время представители семейств Enterobacteriaceae, родов Pseudomonas и Acinetobacter проявляют природную устойчивость к антибиотикам этой группы [5, 22, 28].
Природные 14-членные макролиды (эритромицин) индуцируют развитие у микроорганизмов лекарственной устойчивости, в то время как 16-членные макролиды такой способностью не обладают из-за невозможности конститутивной экспрессии устойчивости.
Однако в последнем случае некоторые штаммы патогенных микроорганизмов дают низкое число копий рибосомной РНК, поврежденной антибиотиком, т. е. возникает своеобразная частичная лекарственная устойчивость. Эта особенность полностью исключена у кетолидов, лекарственная устойчивость к которым пока не была зарегистрирована [26, 70, 73].
В табл. 31 приведены фармакологические свойства и клиническое применение макролидов.

Грамположи-
тельные кокки:
Staphylococcus
aureus
Streptococcus
pyogenes
Streptococcus
pneumoniae
Анаэробные бактерии:
Peptostreptococcus Campylobact
spp. er spp.
Peptococcus spp. Helicobacter
Propionibacterium pylori
acnes
Bacteroides spp.


Грамотрицатель- ные бактерии: Legionella spp. Haemophylus influenzae
Внутриклеточные прокариоты: Chlamydia spp. Micoplasma spp. Ureaplasma spp.
Рис. 44. Спектр антимикробного действия антибиотиков из группы макролидов
Макролиды обладают кислотоустойчивостью и могут применяться перорально. Они относятся к тканевым антибиотикам, т. к. их концентрации в сыворотке значительно ниже тканевых и варьируют у разных препаратов. Эти антибиотики хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации, особенно в воспаленных органах и тканях [16]. Считают, что транспорт макролидов в очаги воспаления осуществляют фагоциты, поскольку макролиды обладают важным качеством проникновения внутрь клеток [5,12, 29]. Более того, степень внутриклеточного проникно
вения антибиотиков — основная характеристика, определяющая применение препарата при инфекциях, вызываемых внутриклеточными возбудителями. Ме- таболизируются макролиды в печени при участии микросомной системы цитохрома Р450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью [7, 16].
Макролиды относятся к антибиотикам, характеризующимся хорошей переносимостью. Основным побочным эффектом бывают нарушения со стороны ЖКТ (снижение аппетита, тошнота, диспепсические явления), не требующие в большинстве случаев прекращения ле-
_ ^

Таблица 31. Фармакологические свойства и клиническое применение макролидов
J
16]
Флуритроми- Применяется внутрь; 0,375 г 1 раз в сутки (в России цин  не зарегистрирован) [7]
Применяется внутрь; 0,5 г 1 раз в сутки; выводится Диритромицин с желчью — до 90 %, через кишечник; биодоступность — 6-14%; связывание с белками — 19% [7] Макролиды 14-членные — кетолиды
Применяется внутрь; 0,8 г 1 раз в сутки; выводится через кишечник — 76%, почками — 17%; биодоступность — 57 %; связывание с белками — 60-70% [7]
Цетромицин
Макролиды 15-членные — азалиды
Применяется внутрь; 0,25-0,5 г 1 раз в сутки; выводится почками — 4,5%, с желчью; биодоступность — 37 %; связывание с белками — 50 % [7, 12, 16]
Клиническое применение
Внебольничная пневмония, негонококковый уретрит, острая гонорея, урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз, атипичные микобактериальные инфекции при СПИДе, болезнь Лайма [5, 12, 29]
Внебольничная пневмония, негонококковый уретрит, острая гонорея, урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз, тонзиллит, скарлатина, дифтерия, бруцеллез, инфекции нижних дыхательных путей [7]
Инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей; инфекции кожи и мягких тканей [7]
Внебольничная пневмония, негонококковый уретрит, острая гонорея, урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз, болезнь Лайма [9, 12, 16]






























"Vhp*^*4 И^І 44*4|B9lgfcP4 Ф Wft»
1 • . ~l 1 ‘L ft*
if -і
b. I ОМ — 1l і %













«ніпм|йк 4«М*И *fi*M*4 компонентами иммунной системы у макролидов неудивительна, если учесть, что в это семейство входят не только антибактериальные агенты, но и такие препараты иммуносупрессивного действия, как FK-506 и рапамицин, а также иммунотропные средства, не нашедшие клинического применения из-за своей токсичности, — конканнамицин и бафиломицин [56].
Существует определенная взаимосвязь между антимикробными свойствами макро лидов и их иммунотропными/ аллергизирующими эффектами (рис. 45). На рис. 46 показаны основные клеточныеобъекты действия макролидов в системе врожденного и приобретенного иммунитета, включая фагоцитарную систему, барьерную систему слизистых оболочек, лимфоциты.
Основным объектом влияния классических макролидов с антимикробными свойствами служат фагоцитирующие клетки. Это связано прежде всего со способностью макролидов как активно проникать внутрь фагоцитов, так и высвобождаться из них в ходе инфекционного процесса [2, 14]. В соответствии с этой способностью макролиды могут быть условно разделены на три группы.
В первую группу входит 15-членный макролид азитромицин (Сумамед), который характеризуется быстрым проникновением в полиморфно-ядерные лейкоциты и моноциты и высоким уровнем удерживания внутри этих клеток [15, 60, 68]. Вторая группа включает 14-членные эритромицин и к л эритромицин, которые слабо проникают внутрь как фагоцитирующих, так и эпителиальных клеток, т. е. не проявляют клеточной специфичности [15]. Кетолиды телитромицин и це- тромицин входят в третью группу, ко



















МАКРОЛИДЫ




























торая занимает как бы промежуточное положение между двумя названными группами [53]. Кетолиды хорошо взаимодействуют с моноцитами, макрофагами, промиелоцитами и быстро высвобождаются из этих клеток [15, 49, 69]. В меньшей степени это касается полиморфноядерных лейкоцитов, внутри которых телитромицин и цетромицин ведут себя по-разному: первый накапливается в азурофильных гранулах этих клеток [53, 69], второй — в цитоплазме [18].
Проникая в фагоцитирующие клетки, макролиды влияют на их функциональную активность, что проявляется широким спектром эффектов, основными среди которых служат ингибирующее воздействие на продукцию кислородных радикалов и модуляция выработки провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [13, 45, 47, 56]. В частности, воздействуя на полиморфно-ядерные нейтрофилы, макролиды ускоряют их апоптоз, снижают продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ- 8, ФНО-а), хемоаттрактантов, нарушают выработку эластазы и кислородных *радикалов [18, 50, 57]. В то же время известно, что провоспалительные цитокины усиливают усвоение макролидов моноцитами и другими фагоцитами и приводят к росту антибактериальной активности этих препаратов [27]. Усиление продукции противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и ослабление секреции хе- мокина ИЛ-8 макрофагами под действием макролидов подтверждены многими исследователями [25, 37, 42, 55].
Макролиды оказывают влияние на нефагоцитирующие клетки, которое может быть как прямым, так и опосредованным фагоцитами. Например, они защищают цилиарный эпителий дыхательных путей от повреждающего действия фагоцитирующих клеток, сенсибилизированных биоактивными фосфолипидами [41].
Макролиды также обладают способностью прямого воздействия на эпителиальные клетки [63, 65]; в частности, в бронхах они модифицируют секреторную активность эпителия слизистых оболочек, а также нарушают адгезию патогенных микроорганизмов на поверхности эпителиальных клеток и процессы

колонизации слизистых оболочек [19, 30, 64, 65]. Снижение бронхиальной секреции под действием макролидов развивается вследствие блокады транспортных каналов для ионов СГ и Н20, индукции апоптоза [20]. Антибиотики данного семейства значительно ослабляют роль эозинофилов в воспалении, ускоряя их апоптоз и ограничивая продукцию этими клетками хемокинов и адгезивных молекул [41, 55].
Зарегистрировано действие макролидов и на лимфоциты. Они оказывают супрессивное влияние на пролиферацию Т-лимфоцитов, который К. Morikawa и соавт. [54] связывали со способностью этих препаратов подавлять продукцию ИЛ-2. M.J. Parnham [59] отмечал чувствительность к макролидам Thl-клеток, в то время как цитотоксические Т-клетки не реагировали на применение данных препаратов [36]. В экспериментальных условиях наблюдался рост числа антителообразующих клеток в селезенке под действием макролидов, однако этот эффект не распространялся на продукцию антител первичного иммунного ответа (IgM) [36]. Установлено стимулирующее влияние антибиотиков данной группы на NK-активность у здоровых лиц [24].
Все описанные свойства макролидов позволяют широко применять их, прежде всего, при острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях респираторного тракта: стрептококковом тонзиллите и фарингите, остром синусите, остром отите среднего уха, хроническом бронхите, хроническом синусите, носовых полипах, муко- висцидозе, бронхоэктатической болезни, коклюше, пневмонии (включая атипичную) [50, 58, 62, 64], реже — при других локализациях патологических процессов и системных заболеваниях: хламиди-
Ґ оз, спирохетоз, инфекции кожи и мягких тканей, атеросклероз, аутоиммунные болезни [47]. С апоптозом нейтрофильных гранулоцитов связывают высокую эффективность макролидов при хламидий- ных инфекциях, поскольку хламидии для эффективного внутриклеточного размножения оказывают антиапопто- тические воздействия [6, 28]. Проапоп- тотические свойства, стимуляция NK- активности при инертности воздействия на цитотоксические Т-клетки позволяют применять макролиды при инфекционных процессах, сопутствующих злокачественным новообразованиям [47].
<< | >>
Источник: Н.Д. Ющука, И.П. Балмасовой, В.Н. Царева. Антибиотики и противоинфекционный иммунитет2012. 2012

Еще по теме Фармакологическая характеристика:

  1. Фармакологическая характеристика
  2. Фармакологическая характеристика
  3. Фармакологическая характеристика
  4. Фармакологическая характеристика
  5. Фармакологическая характеристика
  6. Фармакологическая характеристика
  7. Фармакологическая характеристика
  8. Фармакологическая характеристика
  9. Фармакологическая характеристика
  10. Фармакологическая характеристика
  11. Фармакологическая характеристика
  12. Фармакологическая характеристика пенициллинов
  13. Фармакологическая характеристика средств, включаемых в состав комбинированных препаратов
  14. Фармакологические особенности кордарона
  15. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
  16. Фармакологическая коррекция
  17. Фармакологические подходы
  18. ПРОБА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ