<<
>>

Фармакологическая характеристика

Аминогликозиды — группа природных и полусинтетических антибиотиков, сходных по химическому строению, противомикробной активности, фармакокинетическим свойствам и спектру побочных эффектов.

Общее название «аминогликозиды» соединения этой группы получили в связи с наличием в молекуле аминосахаридов, соединенных глико- зидной связью с агликоновым фрагментом — гексозой. Гексоза представлена стрептидином (стрептомицин) либо 2-де- зокси-Б-стрептамином (остальные аминогликозиды). Количество остатков аминосахаров у различных аминогликозидов разное. В настоящее время группа аминогликозидов насчитывает более 10 природных антибиотиков, продуцируемых лучистыми грибами Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрамицин и др.), Micromono- spora (гентамицин и др.), и несколько полусинтетических, полученных на их основе (например, амикацин — производное канамицина А) [5].

Аминогликозиды — класс клинически важных антибиотиков, используемых при лечении инфекций, причинным фактором которых служат грамположитель- ные и грамотрицательные микроорганизмы [37, 38].

Аминогликозиды оказывают мощное и быстрое бактерицидное действие, редко вызывают аллергические реакции, но более токсичны по сравнению, например, с (5-лактамами. Выделяют четыре

поколения аминогликозидов в соответ- ностями возникновения резистентности ствии с их спектром действия и особен- (табл. 22).

Таблица 22, Классификация аминогликозидов

I поколение  II поколение  III поколение  IV поколение

Неомицин  Тобрамицин

Канамицин  Сизомицин

Мономицин  Нетилмицин

Аминогликозиды имеют узкий терапевтический диапазон, т. е. для них характерен небольшой разрыв между лечебным и неблагоприятным (в т. ч. токсическим) действием [1].

Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами.

Мишенью для аминогликозидов служит сайт РНК на A-участке рибосомы 16S. Испытание многочисленных лигандов этого сайта продемонстрировало наиболее выраженный эффект только для аминогликозидов [39, 40, 62]. Антибиотики данной группы нарушают рибосомный белковый синтез несколькими путями: 1) антибиотики связываются с ЗОБ-субъединицей рибосомы и нарушают инициацию синтеза белка; 2) связываясь с ЗОБ-субъединицей рибосомы, аминогликозиды нарушают считывание информации с РНК; аминогликозиды вызывают одиночные аминокислотные замены в растущей полипептидной цепи, в результате чего образуются дефектные белки [5].

Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин) проявляют наибольшую активность в отношении Mycobacterium tuberculosis и некоторых нетипичных микобактерий [3]. Важно действие стрептомицина против Yersinia pestis, Francisella tularensis, Brucella spp., что дает возможность применять его для лечения чумы и туляремии в качестве монотерапии, а также в комбинированной терапии бруцеллеза [4, 10, 16]. Мономицин менее активен по действию на некоторые грамотрицательные аэробы и стафилококки, но проявляет эффективность в отношении некоторых простейших [5], как это показано на рис. 33.

Для аминогликозидов II и III поколений характерна дозозависимая бактерицидная активность в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (Е. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serracia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.). Аминогликозиды воздействуют на стафилококки, кроме метициллин-резистентных штаммов. Тобрамицин подавляет Pseudomonas aeruginosa наиболее эффективно [1, 6, 22]. Flavimonas oryzihabitans как возбудитель синуситов и септицемий был чувствителен к амикацину и гентамицину [43, 54]. Спектр противомикробного действия сизомицина подобен таковому гентамицина, но сизомицин, как и его полусинтетическое производное нетилмицин, более активен, чем гентамицин, в отношении разных видов Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

[15].

Одним из наиболее эффективных аминогликозидов считается амикацин. Амикацин — производное канамицина А с наиболее широким по сравнению с другими аминогликозидами спектром действия, включая аэробные грамотрицатель-

Аминогликозиды

ные бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli и др.) и Mycobacterium tuberculosis. Амикацин устойчив к действию ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилми- цину. По некоторым данным, при эмпирической терапии ургентных состояний амикацин наиболее предпочтителен, т. к. к его действию чувствительно более 70% штаммов грамотрицательных и грампо- ложительных бактерий. В то же время применять другие аминогликозиды при тяжелых состояниях следует только после подтверждения чувствительности выделяемых микроорганизмов к гентамицину и другим лекарственным средствам этой группы, в противном случае терапия может быть неэффективной [6, 8, 9, 14]. Амикацин, как и незарегистрированный в России аминогликозид IV поколения изепамицин, эффективен не толь-

ко против возбудителя туберкулеза, но и Micobacterium avium и других атипичных микобактерий [1, 56].

Аминогликозиды неактивны в отношении Streptococcus pneumonia, Pseudomonas maltophilia, анаэробных бактерий (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.), вибрионов [1, 20].

Большая проблема для клинического применения аминогликозидов возникает при формировании у бактерий лекарственной устойчивости к ним [39, 40]. Существует несколько механизмов формирования лекарственной устойчивости бактерий к аминогликозидам. Первой была изучена устойчивость Mycobacterium tuberculosis, ограниченная модификацией мишени антибиотика, т. е. рибосом- ных РНК и белков [39, 40].

Это же явление наблюдалось, например, при использовании аминогликозидов в лечении больных цистофиброзом, осложненным хронической легочной инфекцией, возбудителем которой чаще

л

всего служит Pseudomonas aeruginosa.

Повторные циклы внутривенного или аэрозольного применения этих антибиотиков через несколько лет приводят к стойкому формированию лекарственной устойчивости у возбудителя. В основе этого явления лежат мутации генов, кодирующих белки — мишени для аминогликозидов [30]. Причиной распространенности подобной устойчивости Pseudomonas aeruginosa к аминогликозидам служит не только мутационная, но и рекомбинационная изменчивость, связанная с диссемина- цией среди бактерий плазмид или тран- спозонов, способствующих элиминации ферментов, инактивируемых аминогли- козидами. Отмечается повышение встречаемости этих генов у Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, представителей семейства Enferobacferiaceae (за исключением Proteus spp. и Providencia spp.) [45].

У новых аминогликозидов, внедренных в клинику, преобладали механизмы модификации самих антибиотиков. Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка. Описаны три группы ферментов, осуществляющих инактивацию аминогликозидов путем связывания их с различными молекулами: уксусной кислоты, фосфорной кислоты, нуклеотида аденина. Ферментативная модификация аминогликозидов с участием киназ (О- фосфотрансферазы, О-аденилтрансфе- разы, N-ацетилтрансферазы) была свойственна как грамположительным, так и грамотрицательным бактериям [38, 39]. Особое значение имеет распространение среди бактерий бифункционального фермента ААС(6’)-АРН(2”), разрушающего большинство аминогликозидов, кроме стрептомицина. Высоко распространена такая форма лекарственной устойчивости к гентамицину и тобрамицину, меньше — к нетилмицину, редко встречается у амикацина [1].

Возможны и другие механизмы, способствующие формированию устойчивости к аминогликозидам. Так, в результате взаимодействия тобрамицина с наружным мембраноподобным слоем клеточной стенки бактерий усиливается вероятность попадания нового генетического материала в бактериальную клетку, ее трансформации и усиления устойчивости к тобрамицину [60].

Рост устойчивости к антибиотикам, иммунным факторам и развитие бактериальной персистенции тесно связаны с формированием бактериальных микроколоний в процессе заселения ими органов и тканей. Аминогликози- ды усиливают процесс образования микроколоний у Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli. Дело в том, что ген бактерий, регулирующий синтез ферментов, модифицирующих аминогликозиды, функционально связан с геном мембранной фосфодиэстеразы, субстратом которой служит циклический гуанозинмо- нофосфат — вторичный мессенджер поверхностной адгезивности. В результате присутствие антибиотика (тобрамицина) может специфически способствовать колонизации тканей бактериями [37]. Для борьбы с этим явлением в настоящее время применяют самые разные средства. В частности, процесс формирования микроколоний может нарушаться гидроксиапатитами, при этом показана высокая эффективность гидроксиапатитов, ассоциированных с гентамицином [19].

Особого комментария заслуживает вопрос о сочетанном применении аминогликозидов с/3-лактамами. Так, традиционно признается высокий синергизм антимикробного действия пенициллина и

стрептомицина, сочетанное применение которых уже которое десятилетие оправдывает себя при многих патологических процессах инфекционной природы, в т. ч. при бактериальном эндокардите в случае устойчивости штаммов стрептококков к стрептомицину [33]. Даже для аминогли- козида V поколения изепамицина показан высокий синергизм с /3-лактамами в реализации антибактериальной активности в отношении Staphylococcus aureus, бактерий семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa [29].

В то же время в последние годы появились утверждения, что добавление аминогликозидов к /3-лактамам для расширения спектра антимикробного действия и получения синергизма при лечении инфекций, вызванных грамотрицатель- ными бактериями, не оправдано, т. к. на самом деле мало способствует повышению эффективности лечения и добавляет множественные побочные эффекты. Аминогликозиды не показаны при стафилококковых и стрептококковых эндокардитах, для лечения которых широко используются /3-лактамы, хотя и сохраняют значение при подобных заболеваниях энтерококковой природы. Они эффективны при пиелонефритах и инфекциях мочевых путей, в меньшей степени индуцируют резистентность, чем /3-лактамы [42].

В табл. 23 представлены основные фармакологические свойства и области клинического применения аминогликозидов.

В целом фармакодинамика гидрофильных антибиотиков, к которым принадлежат аминогликозиды, в отличие липофильных препаратов позволяет применять их с большим успехом при тяжелых инфекциях; хотя они и могут вызывать токсические эффекты в организме, но реже связаны с нарушениями их клиренса [57]. Аминогликозиды обладают нефротоксичностью, которая значительно ограничивает применение неомицина и наиболее детально охарактеризована на примере гентамицина [52, 64]. Считается, что механизм повреждения почек под действием гентамицина связан с ок- сидативным стрессом в клубочковом аппарате, который уменьшается при однократном суточном введении препаратов [21, 26, 55, 63] и снимается антиоксидантами [46, 52, 64]. Помимо этого показана роль стрептомицина и гентамицина в нарушениях вестибулярных функций и слуха, т. е. ототоксичность [61].

<< | >>
Источник: Н.Д. Ющука, И.П. Балмасовой, В.Н. Царева. Антибиотики и противоинфекционный иммунитет2012. 2012

Еще по теме Фармакологическая характеристика:

  1. Фармакологическая характеристика
  2. Фармакологическая характеристика
  3. Фармакологическая характеристика
  4. Фармакологическая характеристика
  5. Фармакологическая характеристика
  6. Фармакологическая характеристика
  7. Фармакологическая характеристика
  8. Фармакологическая характеристика
  9. Фармакологическая характеристика
  10. Фармакологическая характеристика