<<
>>

Фармакологическая характеристика

Гликопептиды и липопептиды — антибиотики узкого спектра действия, общепризнанные препараты выбора для лечения инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными кокками: стафилококками, стрептококками и энтерококками.

Механизм действия гликопептидов отличен от такового других антибиотиков и представляет собой блокирование синтеза пептидогли- кана клеточной стенки грамположитель- ных бактерий путем необратимого связывания с концевым участком аминокислотного мостика, участвующего в образовании поперечных сшивок меж-

ду полисахаридными цепями D-Ala-D- Ala. Основной механизм действия липопептидов связан с нарушением функции бактериальных мембран. Благодаря указанным механизмам такие антибиотикивызывают выраженный бактерицидный эффект [3, 37, 51].

Современная классификация гликопептидов и липопептидов представлена в табл. 13.

Таблица 13. Классификация гликопептидов и липопептидов [2, 3]

Анаэробные грамположительные бактерии: Clostridium spp.   (включая С. difficile)  

Условно-патогенные и патогенные грибы: Aspergillus flavus Fusarium verticillioides

Аэробные

грамположительные кокки:

Ванкомицин-резистентный

S. aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Природные гликопептиды влияют на стафилококки (включая золотистый, эпидермальный, метициллин-резистен- тный), стрептококки (включая S. pyogenes, S. agalacficae, S. bovis, S. equinis, S. viridans), энтерококки (включая E. fae-

calis и E. faecium), пневмококки (включая пенициллин-резистентные), а также на коринебактерии и клостридии (включая С. difficile). Ванкомицин дополнительно воздействует на актиномицеты (рис.

23) [64, 65].

Ванкомицин, введенный в медицинскую практику полвека назад как препарат для лечения инфекций, вызванных продуцирующим /3-лактамазы Staphylococcus aureus, на протяжении почти 30 лет оставался единственным представителем антибиотиков из группы гликопептидов [65]. В прошлом ванкомицин использовался как альтернативный препарат при лечении стафилококковых и стрептококковых инфекций у пациентов с аллергией к пенициллинам или при инфекционных осложнениях гемодиализа [55]. В США и, в значительно меньшей степени, в других регионах ванкомицин назначали для приема внутрь при диарее, вызванной Clostridium difficile, и колите [5, 31]. Рост использования ванко- мицина сопровождался в США ростом резистентности к энтерококкам [31, 46]. Это послужило основанием для введения ограничений на применение гликопептидов с целью поддержать их активность при инфекциях, возбудители которых устойчивы к другим антибиотикам [15].

На метициллин-чувствительные стафилококки ванкомицин воздействует слабее, чем пенициллины из группы производных изоксазола. В связи с этим назначения ванкомицина при инфекциях, вызванных метициллин-чувствитель- ными штаммами стафилококков, следует избегать, особенно в опасных для жизни ситуациях, например при эндокардите. При тяжелых инфекциях основными показаниями к применению ванкомицина служат инфекции, вызванные мети- циллин-резистентными стафилококками; серьезные дифтероидные инфекции, вызванные пенициллин-резистентными штаммами, или у пациентов с аллергией к/3-лактамным антибиотикам; инфекции ЦНС, вызванные пенициллин-резистен- тным Streptococcus pneumoniae (в комбинации с цефотаксимом или цефтри- аксоном); антибиотик-ассоциированный колит, угрожающий жизни или не отвечающий на лечение метронидазолом. В последнем случае ванкомицин назначается исключительно внутрь [2, 64].

Учитывая противостафилококковые эффекты ванкомицина, этот препарат используют для импрегнации цемента в стоматологии [45], для предварительной обработки костных и сосудистых трансплантатов [12, 36].

В середине 1980-х годов на фармацевтическом рынке появился тейкопланин. Тейкопланин назначается по тем же показаниям, что и ванкомицин, кроме инфекций ЦНС. При колите опыт применения тейкопланина значительно меньше, чем ванкомицина. К преимуществам тейкопланина перед ванкомицином относятся особенности его фармакокинетики, а также высокая эффективность этого препарата в комбинации с гентамицином при энтерококковом эндокардите [66]. В то же время к тейкопланину отмечается более выраженная резистентность стафилококков; оптимальные режимы дозирования препарата при некоторых инфекциях не уточнены [2, 3].

Существенным недостатком природных гликопептидов считается постоянное нарастание распространенности резистентных к ним штаммов возбудителей [51]. Так, устойчивость энтерококков к ванкомицину представляется серьезной проблемой и связана, как правило, с изменениями структуры концевых участков аминокислотных мостиков при формировании пептидогликана клеточной стенки бактерий с участием металлопептидаз, что в 1000 раз уменьшает способность клеточной стенки к присоединению гликопептида [37]. Развитие устойчивости метициллин-резистен-

тных стафилококков к ванкомицину связано с мутациями гена, отвечающего за синтез транспортера АТФ-присоединя- ющего комплекса [41]. Попытка решить эту проблему привела к необходимости создания полусинтетических и синтетических аналогов гликопептидов.

Среди синтезированных соединений гликопептидного строения требованиям «идеального» гликопептида в наибольшей степени отвечает оритаванцин и далбаванцин [2].

Оритаванцин (LY333328) был создан компанией Eli Lilly [65]. Активность препарата в отношении стафилококков аналогична таковой ванкомицина. В случае энтерококков оритаванцин превосходит ванкомицин и тейкопланин (МПК < 1 мг/л), проявляя одинаковую эффективность при гликопептид-чувствитель- ных и гликопептид-резистентных штаммах. Оритаванцин также оказывает мощное действие на пенициллин-чувст- вительные и пенициллин-резистентные пневмококки. Он высокоактивен и в отношении других грамположительных микроорганизмов, включая другие стрептококки, Listeria spp., Clostridium spp. и коринебактерии [9]. На грамотрицатель- ные бактерии, в т. ч. Haemophilus influenzae, препарат не действует.

Механизм действия оритаванцина отличается от такового ванкомицина и тей- копланина. Наряду с угнетением синтеза клеточной стенки на этапе трансглико- зирования в процессе биосинтеза пеп- тидогликанов препарат, подвергаясь димеризации, может также связываться с цитоплазматической мембраной, изменяя ее свойства [4]. Показано наличие у оритаванцина постантибиотического эффекта в отношении ванкомицин-устой- чивых энтерококков и метициллин-ре- зистентных стафилококков [4]. При одновременном применении оритаванцина с аминогликозидами проявляется синергичный эффект [42, 70]. Ампициллин усиливает бактерицидную активность оритаванцина, не вступая с ним в истинно синергическое взаимодействие, и удлиняет постантибиотический эффект гликопептида [6].

Оритаванцин был изучен на моделях трудно поддающихся лечению инфекций. При экспериментальном эндокардите у кроликов при однократном введении в сутки он проявлял равную с ванкоми- цином активность [27]. В экспериментах на животных оритаванцин оказывал бактерицидное действие при пневмококковом менингите, хотя его концентрация в ЦНС достигала лишь 5% от концентрации в сыворотке [18]. Препарат проявлял активность при эндокардитах, вызванных гликопептид-резистентны- ми энтерококками [56]. Клиническая эффективность оритаванцина нуждается в дальнейшем уточнении.

Далбаванцин (В1397) — полусинтетическое производное естественного гликопептида А40926. По активности в отношении стафилококков далбаванцин превосходит ванкомицин, тейкопланин и, до некоторой степени, оритаванцин. Далбаванцин эффективнее, чем другие гликопептиды, воздействует на Streptococcus pyogenes [14, 22, 26, 38]. Высокая активность далбаванцина в отношении ван- комицин-чувствительных Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, а также пе- нициллин-резистентных пневмококков и оксациллин-резистентных Staphylococcus aureus была подтверждена в исследовании большого числа клинических образцов, полученных в Европе и США [25, 61]. Подобно оритаванцину, далбаванцин оказывает бактерицидное действие и проявляет синергизм с ампициллином [64].

Эффективность и безопасность дал- баванцина находятся в стадии клинического изучения у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, вызванными грамположитель- ными микроорганизмами, и при других внутрибольничных инфекциях [58, 64]. В исследовании инфекций кожи и мягких тканей, возбудителями которых были метициллин-чувствительные Staphylococcus aureus, далбаванцин не уступал по эффективности препаратам сравнения (клиндамицин, цефтриаксон, ванкоми- цин или цефазолин) [58].

В США имеется интересный опыт использования далбаванцина в сочетании с сибиреязвенной вакциной для экстренной профилактики сибирской язвы при однократном введении в течение ближайших дней после заражения [32].

Даптомицин — первый представитель нового класса антибиотиков, циклических липопептидов. В силу особенностей структуры механизм действия даптомицина отличается от такового у всех известных в настоящее время антибиотиков. Молекула представляет собой циклический липопептид, состоящий из 13 аминокислотных остатков, имеющий гидрофильное ядро и гидрофобный хвост. Гидрофобный хвост посредством кальций-зависимого механизма необратимо связывается с клеточной мембраной грамположительных бактерий. Формируется канал, приводящий к быстрой деполяризации клеточной мембраны из- за выхода калия и, возможно, других ионов, содержащихся в цитоплазме. В результате грубого нарушения процессов синтеза макромолекул наступает гибель бактериальной клетки. Препарат характеризуется быстро проявляющимся бактерицидным действием в отношении широкого спектра грамположительных возбудителей, включая метициллин-ре- зистентные стафилококки, ванкомицин- резистентный Staphylococcus aureus и ванкомицин-резистентные энтерококки. Он оказывает сильное влияние на бактерии как в стадии роста, так и в стационарной фазе. В клинических испытаниях даптомицин продемонстрировал хороший профиль безопасности и эффективности, сопоставимый со стандартной терапией осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Вероятность формирования резистентности среди бактерий низка из-за уникальности механизма действия препарата. Даптомицин применяется в клинической практике с 2003 г. в США и с 2006 г. в Европе [3, 51]. В других исследованиях было показано, что активность даптомицина против метициллин-ре- зистентного стафилококка, Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium была либо сопоставима с ванкомицином и тейко- планином, либо выше, чем у ванкомици- на [13, 39].

Помимо даптомицина к группе липопептидов принадлежит сурфактин. Сурфактин — природный антибиотик, полученный из спорообразующих бактерий Bacillus subtilis [63], и, подобно дап- томицину, обладает способностью к взаимодействию с клеточными мембранами [19]. Сурфактин характеризуется широким спектром биологической активности, что создает определенные проблемы его клинического внедрения; в то же время ему присущи уникальные антимикробные свойства, например противогрибковое действие в отношении афлаток- син-продуцирующих грибов Aspergillus flavus [43] и патогенных грибов Fusarium verticillioides [59]. В связи с этим рассматриваются перспективы возможного использования сурфактина как препарата противогрибкового действия.

В последние годы на стадии разработки находится еще один новый антибиотический препарат, но уже из группы липогликопептидов — телаванцин. Установлено, что телаванцин проявляет зависящую от времени и концентрации активность в отношении вне- и внутриклеточных Staphylococcus aureus с различными типами резистентности (метициллин-устойчивые, метициллин- чувствительные, ванкомицин-устойчи- вые, ванкомицин-чувствительные) [7]. Более того, было обнаружено, что телаванцин действует на стафилококки даже при условии формирования ими биопленок — фактора колонизации этим высокопатогенным микроорганизмом органов и тканей. Телаванцин был более эффективен, чем ванкомицин и тейкопланин, и приводил к большому сокращению бактерий в биопленках, особенно в отношении штаммов S. aureus с промежуточной чувствительностью к гликопептидам [17].

В табл. 14 отражены фармакологические свойства и клиническое применение гликопептидов и липопептидов.

Наиболее распространенные побочные эффекты гликопептидов — флебит в месте введения, а также нефро- и ото- токсичность [65]. Последняя вызывает особое беспокойство, т. к. может носить необратимый характер. Метаанализ 11 клинических исследований показал, что тейкопланин статистически значимо реже (21,9 vs 13,9%), чем ванкомицин, вызывает тяжелые побочные эффекты, прежде всего нефротоксические реакции и синдром «красной шеи» [68]. Синдром «красной шеи» обычно сопровождается приливом крови к шеи, лицу, болью и мышечным спазмом в груди и спине; появляется зуд, крапивница, резко снижается АД. Это псевдоаллергическая реакция, возникающая при быстром введении препаратов, при этом частота этого синдрома определяется степенью очистки инъекционных лекарственных форм [2]. Риск нефро- и ототоксичности гликопептидов значительно повышается при сочетанном применении с аминогликози- дами и другими препаратами, вызывающими нарушения слуха и функции почек . К числу редких токсических проявлений гликопептидов относятся нейтро- пения, тромбоцитопения, лихорадка, буллезный дерматоз, некротизирующий кожный васкулит и токсический эпидермальный некролиз [30, 40, 52, 57].

<< | >>
Источник: Н.Д. Ющука, И.П. Балмасовой, В.Н. Царева. Антибиотики и противоинфекционный иммунитет2012. 2012

Еще по теме Фармакологическая характеристика:

  1. Фармакологическая характеристика
  2. Фармакологическая характеристика
  3. Фармакологическая характеристика
  4. Фармакологическая характеристика
  5. Фармакологическая характеристика
  6. Фармакологическая характеристика
  7. Фармакологическая характеристика
  8. Фармакологическая характеристика
  9. Фармакологическая характеристика
  10. Фармакологическая характеристика
  11. Фармакологическая характеристика
  12. Фармакологическая характеристика пенициллинов
  13. Фармакологическая характеристика средств, включаемых в состав комбинированных препаратов
  14. Фармакологические особенности кордарона
  15. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
  16. Фармакологическая коррекция