<<
>>

Фармакологическая характеристика


Первым представителем класса карбапенемов был тиенамицин, широкое внедрение которого в клиническую практику не состоялось, поскольку он обладал выраженной нестабильностью в растворенном состоянии.
Тем не менее этот природный антибиотик, продуцируемый Streptomyces catfleya, послужил основой для синтеза его амидин-производного, нашедшего широкое применение в современной медицине, — имипенема [8, 24, 27]. В настоящее время число карбапенемов постоянно растет, поскольку они занимают одно из ведущих мест в качестве антибиотиков резерва и препаратов для эмпирической терапии внутрибольничных инфекций, а также высококонтагиозных инфекций.

Клиническое значение, по данным последних лет, имеют четыре карбапене- ма: имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем (табл. 11). Только три из них (имипенем, меропенем, эртапенем) применяются в России и лицензированы в Евросоюзе; дорипенем находится на стадии внедрения в США и Японии; кроме того, в Японии и Южной Корее используют панипенем и биапенем [22, 26, 52], а в США — фаропенем [13].
Таблица 11, Современные карбапенемы и монобактамы
Карбапенемы Монобактамы 1
Имипенем/циластатин Азтреонам
Меропенем
Эртапенем
Дорипенем
Панипенем
Биапенем
Фаропенем



Имипенем — первый внедренный представитель класса карбапенемов. Этот антибиотик разрушается дегидропептидазой-1, локализованной в почечных канальцах. В связи с этим имипенем часто применяют в сочетании с ингибитором дегидропептидазы-1 циласти- ном. Более поздние карбапенемы, такие как меропенем, эртапенем, дорипенем, устойчивы к действию дегидропептидазы-1, что позволяет не комбинировать их с ингибитором этого фермента [22, 60, 61].
Из монобактамов, или моноциклических Д-лактамов, в клинической практике применяется только один антибиотик — азтреонам (см. табл. 11). Азтреонам изначально создавался как альтернатива аминогликозидам и предназначался для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями [2, 23].
Методология изучения антимикробных свойств карбапенемов связана с использованием Escherichia со//, Klebsiella pneumoniae, Acinefobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa при ведущем значении Klebsiella pneumoniae [29].
Подобно другим /3-лактамам, карбапенемы нарушают синтез клеточной стенки бактерий путем взаимодействия и инактивации ПСБ. Спектр антимикробной активности карбапенемов (имипене- ма, меропенема, дорипенема) включает грамположительные и грамотрицатель- ные бактерии как с аэробным, так и анаэробным типом дыхания [40], при этом карбапенемы способны быстрее других Д-лактамов проникать через наружный мембраноподобный слой клеточной стенки грамотрицательных бактерий и оказывать выраженное постантибиотическое влияние [2, 9].

Отличительная особенность карбапенемов, как уже отмечалось, заключается в их устойчивости к действию /1-лактамаз. Дело в том, что бактерии, продуцирующие БЛРС, устойчивы к пенициллинам, цефалоспоринам и мо- нобактамам. Карбапенемы эффективны против таких бактерий, а также против бактерий, выделяющих АтрС-/)- лактамазы [40, 61].
Устойчивость к карбапенемам у бактерий развивается только в тех случаях, когда происходят структурные изменения их ПСБ или вырабатываются металло-уЗ-лактамазы, способные быстро разрушать карбапенемы, или когда происходят изменения бактериальных мембран вследствие нарушения выхода мембранных поринов [61]. При изучении механизмов устойчивости бактерий к карбапенемам на модели Acinefobacter baumannii была установлена возможность продукции ОХА-карбапенемаз [21].
Что касается особенностей антимикробного действия отдельных карбапе-


Рис. 21. Клинически значимый спектр антимикробного действия антибиотиков из группы карбапене- мов и монобактамов
Грамположительные кокки:
Staphylococcus spp. (кроме
метициллин-резистентных)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae
Enterococcus spp.





немов (рис. 21), то имипенем и меропенем активны в отношении стрептококков, стафилококков (кроме метициллин-резистентных), Neisseria, Haemophilus, анаэробов, а также аэробных грамотри- цательных госпитальных патогенов, включая Pseudomonas [22, 23].
Устойчивость к имипенему и меропе- нему установлена при лечении инфекций, вызванных метициллин-резистен- тными микроорганизмами: Strepfococcus faecium, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa [22, 33]. Подобно пенициллинам, карбапене- мы способны подавлять энтерококки. В целом эффективность воздействия ими- пенема на аэробные грамположительные кокки выше, чем у меропенема, а у последнего выше активность в отношении аэробных грамотрицательных бактерий [22, 23,40]. Отмечено постоянное нарастание устойчивости к имипенему среди неферментирующих грамотрицательных бактерий [40].
Эртапенем структурно сходен с меро- пенемом и имеет перед последним преимущества в фармакодинамике [59]. Эртапенем, подобно имипенему и меропенему, демонстрирует широкий спектр антибактериальной активности против грам- положительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, устойчивых к /9-лактамазам, в т. ч. БЛРС и АшрС. Однако он отличается от ими- пенема и меропенема ограничением активности в отношении Enferococcus spp., Pseudomonas aeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных бактерий, вызывающих внутрибольничные инфекции [15, 40, 60, 61].
Дорипенем — многообещающий новый карбапенем, но пока еще недоста
точно изученный, сходен по свойствам с меропенемом, но более эффективно воздействует на Pseudomonas aeruginosa [1, 40, 61]. Кроме того, дорипенем формирует минимальную среди всех карбапене- мов антибиотикоустойчивость у микроорганизмов [40].
Биапенем экспериментально сопоставим по антимикробному эффекту с ими- пенемом и, подобно дорипенему, наиболее активен против Pseudomonas aeruginosa [11, 36]. Панипенем, как и другие карба- пенемы, обладает широким спектром антибактериальной активности, включая Streptococcus pneumoniae и штаммы, продуцирующие /3-лактамазы [18].
Относительно недавно был получен новый препарат из группы карбапене- мов — фаропенем, преимуществом которого перед остальными препаратами этого ряда заключается в его пероральной форме. Этот антибиотик эффективен в отношении аэробных грамположитель- ных и грамотрицательных бактерий, а также анаэробов. Особенно подчеркивается его активность, направленная против Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis [5, 13, 17, 55].
Благодаря всем описанным свойствам роль карбапенемов наиболее высока в химиотерапии тяжелых инфекций различной локализации, а имипенема и ме- ропенема — при внутрибольничных инфекциях [40, 56]. Чаще они используются как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии, назначаемой до определения причинного микроорганизма [3, 7].
Азтреонам, будучи /3-лактамом, обладает бактерицидным свойством, которое связано с нарушением образования клеточной стенки бактерий [2]. Это первый внедренный в клиническую практику монобактам, получаемый синтетическим путем. Если карбапенемы активны против всех основных патогенных микроорганизмов, то в спектр антибактериального действия азтреонама как монобактама входят только аэробные грамотрицательные бактерии, включая Pseudomonas aeruginosa [14, 22, 23, 57]. Своеобразие антимикробного действия азтреонама частично обусловлено тем, что он устойчив ко многимуЗ-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрица- тельной флорой, и в то же время разрушается /3-лактамазами стафилококков, бактериоидов и Б Л PC [2, 4].
Наряду с антимикробными свойствами фармакодинамика карбапенемов, обеспечивающая быстрое достижение ими концентрации в плазме крови, значительно превышающей МПК для бактерий, создает карбапенемам значительное преимущество перед другими /[-лактамами [61]. Эффективность карбапенемов при продолжительном (получасовом) в/в введении возрастает и наиболее высока у пациентов в критическом состоянии и у пациентов с антибиотикоустойчивыми патогенами [39].
Основные фармакологические свойства и области применения различных карбапенемов и монобактамов представлены в табл. 12.
Большинство побочных эффектов карбапенемов связано с местами локализации препаратов и желудочно-кишечным дистрессом [40], в их число чаще всего входят тошнота и рвота [23].
Имипенем обладает нейротоксичностью, поэтому спектр его побочных эффектов более широк [2] и включает тошноту, рвоту, иногда головокружения и судороги, которые развиваются у 1-3% пациентов, особенно в случаях почечных





Таблица 12. Фармакологические свойства и клиническое применение карбапенемов и монобактамов
Имипенем
Меропенем
Применяется в/в; 0,5-1 г 4 раза в сутки; выводится почками — 76%; связывание с белками — 15-20 % [5, 35]
Применяется в/в; 0,5 г 3-4 раза в сутки; выводится почками — 75%; связывание с белками — 15-20% [2, 5, 38]
Применяется в/в; 1 г 1 раз в сутки; выводится почками — 80%; связывание с белками — 85—95% [2-5, 38, 60, 61]
Биапенем
Панипенем
(Бетамипрон)
Фаропенем
Монобактамы
Азтреонам
Тяжелые внутрибольничные инфекции; смешанные анаэробные и аэробные инфекции; инфекции, вызванные Е. со//, Klebsiella spp.; инфекции на фоне нейтропении [2, 5, 8, 9, 22, 23]; профилактика тяжелого панкреатита [6, 37, 40, 51]
Тяжелые внутрибольничные инфекции; смешанные аэробные и анаэробные инфекции; инфекции, вызванные Е. со//, Klebsiella spp., Р. aeruginosa [22, 23, 40]; бактериальные менингиты [7, 61]; легочные нагноения, тяжелый сепсис неустановленной этиологии; инфекции на фоне нейтропении [3, 8, 11, 16, 28, 32, 56]; осложнения цистофиброза, вентилятор-ассо- циированных пневмоний [7, 28, 32]
Инфекции, вызванные Enterobacferiaceae; внутрибрюшинные инфекции и женской поло- яой системы, мочевых путей, кожи и мягких тканей [15, 40, 60, 61], высококонтагиозные инфекции [60]
Внутрибрюшинные инфекции; инфекции нижнего респираторного тракта (включая внутрибольничную пневмонию); смешанные инфекции мочевых путей, кожи и мягких тканей, женской половой системы; тяжелые инфекции уха, горла, носа; сепсис и эндокардит; инфекции ротовой полости, глаз, вызванные грамположительными и грамотрицательными аэробными и анаэробными бактериями [40, 61]; пиелонефриты, внутрибольничные (вентилятор-ас- социированные) пневмонии [26]
Тяжелые внутрибольничные инфекции; смешанные аэробные и анаэробные инфекции; инфекции, вызванные Е. со//, Klebsiella spp.; инфекции, вызванные Р. aeruginosa, устойчивой к другим //-лактамам; менингиты, пневмококковая пневмония [10, 11, 25, 36, 58]
Инфекции дыхательных и мочеполовых путей, вызванные S. pneumoniae и штаммами, продуцирующими/?-лактамазы [18, 41]
Острый бактериальный синусит, острый отит, пневмония, хронический бронхит, инфекции кожи [5, 13, 53,55]
Внутрибрюшинные инфекции и инфекции женской половой системы, мочевых путей, кожи и мягких тканей; септицемия. Препарат резерва при инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями [2, 22, 23]


























нарушений или при болезнях ЦНС [22]. Аллергические реакции перекрестны ко всем карбапенемам, а в 50 % случаев возможна перекрестная аллергия с пени- циллинами [2].
Азтреонам не обладает нефротоксич- ностью, слабо иммуногенен, реже других Д-лактамов дает аллергические реакции, но не может использоваться при нарушениях свертываемости крови [23]. Описаны случаи супрессии клеток костного мозга вследствие длительного применения азтреонама, что сопровождалось нейтропенией, нормохромной анемией, тромбоцитопенией. После отмены азтреонама миелосупрессия проходила спонтанно [14].
<< | >>
Источник: Н.Д. Ющука, И.П. Балмасовой, В.Н. Царева. Антибиотики и противоинфекционный иммунитет2012. 2012

Еще по теме Фармакологическая характеристика:

  1. Фармакологическая характеристика
  2. Фармакологическая характеристика
  3. Фармакологическая характеристика
  4. Фармакологическая характеристика
  5. Фармакологическая характеристика
  6. Фармакологическая характеристика
  7. Фармакологическая характеристика
  8. Фармакологическая характеристика
  9. Фармакологическая характеристика
  10. Фармакологическая характеристика
  11. Фармакологическая характеристика
  12. Фармакологическая характеристика пенициллинов
  13. Фармакологическая характеристика средств, включаемых в состав комбинированных препаратов